Chemioterapia metronomica con tegafur/uracile per carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) (escluso il cancro nasofaringeo) rappresenta dal 4% al 5% dell'incidenza del cancro a Taiwan.1 La malattia localizzata è curabile con la chirurgia e l'irradiazione. Due terzi dei pazienti presentano stadi avanzati della malattia (stadio III e IV) e sono trattati con terapia multimodale, tra cui chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Nonostante il raggiungimento di risposte complete nei pazienti che ricevono la terapia multimodale, tuttavia, potrebbero verificarsi recidive in alcuni pazienti entro due anni dalla terapia multimodale.

L'HNSCC è stato considerato un tumore chemiosensibile sin dai primi anni '80. La terapia combinata a base di cisplatino con fluorouracile (5-FU) è il regime chemioterapico più comune per i pazienti con HNSCC. La chemioradioterapia concomitante (CCRT) è concettualmente supportata dalla storia naturale dei tumori della testa e del collo, che indica una necessità primaria di migliorare la terapia locoregionale e solo una necessità secondaria di migliorare la terapia sistemica. Il CCRT è stato frequentemente studiato in pazienti inoperabili o con malattia non resecabile4. Numerosi studi recenti e meta-analisi hanno indicato un controllo locoregionale superiore e/o tassi di sopravvivenza dopo CCRT rispetto alla sola radioterapia3-12.

"Due studi indipendenti randomizzati prospettici simili, su larga scala progettati dall'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) e dal Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) sono stati condotti per valutare il ruolo della somministrazione concomitante di cisplatino con radiazioni nel trattamento postoperatorio dei tumori della testa e del collo ad alto rischio. Lo studio EORTC (#22931) 29 ha rivelato che la terapia di combinazione era più efficace della sola radioterapia nei pazienti con carcinoma della testa e del collo localmente avanzato e che il trattamento non ha causato un numero eccessivo di complicanze tardive. Lo studio RTOG (#9501)30 ha rilevato che il CCRT postoperatorio ha migliorato significativamente i tassi di controllo locale e regionale e la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti ad alto rischio con carcinoma della testa e del collo resecato; tuttavia, il trattamento combinato è stato associato a un sostanziale aumento degli effetti avversi.

La terapia multimodale può raggiungere un tasso di risposta completa più elevato per i pazienti con HNSCC localmente avanzato, tuttavia, i pazienti devono ancora affrontare un tasso di recidive elevato che potrebbe ridurre il tempo di sopravvivenza. Per questi motivi, lo sviluppo di metodi affidabili (ad esempio) e la terapia metronomica per prevenire le ricadute in ambito localmente avanzato possono migliorare l'esito del trattamento.

L'uracile-tegafur (UFT), un profarmaco fluoropirimidinico orale, è disponibile in commercio in Giappone e in molti altri paesi. È composto da 1-(2-tetraidrofuril)-5-fluorouracile (5-FU) (FT; anche ftorafur o tegafur) e uracile in un rapporto molare di 1:4. Il FT viene prontamente assorbito attraverso l'intestino senza degradazione e viene convertito nel fegato in 5-FU e successivamente degradato in 2-fluoro-b-alanina. Pertanto, l'UFT condivide il meccanismo d'azione chemioterapico del 5-FU. Il metabolita 5-FU FdUMP si lega e inibisce l'attività enzimatica della timidilato sintasi (TS), inibendo così la sintesi del DNA.13-17 L'uracile inibisce fortemente la degradazione del 5-FU in 2-fluoro-b-alanina mediante l'inibizione competitiva della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), l'enzima che limita la velocità nel metabolismo del 5-FU.18,19 Questa alterazione della disposizione del 5-FU sembra essere tumorale selettiva. Se assunti per via orale, l'UFT e l'FT danno una distribuzione paragonabile di 5-FU nel sangue e in altri tessuti normali, ma l'UFT determina una distribuzione 5-10 volte maggiore di 5-FU nei tumori.20 La co-somministrazione di uracile e/o FT, pertanto, migliora l'attività antitumorale di FT.21 Gli effetti citotossici del 5-FU (e, quindi, del FT) possono essere notevolmente migliorati se sono presenti quantità sufficienti di cofattore folato ridotto, come leucovorin (LV). I pool di folati cellulari sono considerati un importante determinante biochimico del legame dell'enzima FdUMP.22-28 Uno studio di base ha dimostrato che nei topi portatori di tumori RENCA, il trattamento con tegafur/uracile ha determinato un significativo prolungamento della loro durata di vita, che è stato associato all'inibizione dell'angiogenesi. Questo dovrebbe essere ricomposto. Ad esempio, "è stato dimostrato che il trattamento con tegafur/uracile di topi con tumori RENCA inibisce l'angiogenesi, portando a un significativo prolungamento della durata della vita. effetti. In un altro studio, la formazione del sistema vascolare del cancro, essenziale per l'inizio delle metastasi e l'inibizione dell'angiogenesi tumorale, è uno degli obiettivi nella terapia della dormienza tumorale. L'efficacia di tegafur/uracile nella chemioterapia adiuvante postoperatoria è stata dimostrata in numerosi studi clinici. I dati fondamentali di questi studi indicano un possibile contributo dell'attività antiangiogenica del tegafur/uracile alla sua complessiva attività antitumorale, che fino ad ora si pensava fosse mediata dagli effetti citotossici del 5-FU. Pertanto, il tegafur/uracile sembra essere particolarmente utile in un regime di chemioterapia adiuvante postoperatoria cronica per controllare le metastasi.

Lam et31al. ha condotto uno studio prospettico randomizzato sulla chemioterapia post-operatoria con levamisolo e UFT per il trattamento del carcinoma della testa e del collo. È stata osservata una tendenza verso un migliore controllo a distanza nella chemioterapia orale post-operatoria. Gli effetti collaterali sono stati minimi. Masato Fujii ha anche riferito che la chemioterapia adiuvante con UFT era efficace per il trattamento del carcinoma del seno mascellare. La sopravvivenza a 5 anni è stata del 76,2% per il gruppo UFT e del 17,9% per il gruppo di controllo32.

La chemioterapia metronomica si riferisce alla somministrazione ravvicinata e regolare di un farmaco chemioterapico, per periodi prolungati, senza periodi prolungati di interruzione senza farmaci38. In quanto tale, è una forma di chemioterapia "dose dense", ma differisce dalla maggior parte delle forme di quest'ultima in diversi modi35,36. In primo luogo, non è "dose intensa" quando l'obiettivo rimane quello di fornire livelli elevati e tossici di droga per periodi di tempo più brevi. In secondo luogo, poiché i regimi metronomici sono molto meno tossici, di solito non richiedono fattori di crescita di supporto o altre misure terapeutiche di supporto39,40. La chemioterapia metronomica può quindi essere vista come una forma di chemioterapia efficiente, a basso dosaggio e di "mantenimento" a lungo termine che può essere utilizzata da sola36,38 o, cosa più importante, combinata con terapie biologiche mirate a lungo termine, in particolare con farmaci antiangiogenici come come anticorpi anti-VEGFR-241 o inibitori della tirosin-chinasi del recettore dell'antagonista del VEGFR-2 a piccole molecole42. Può anche essere integrato con la chemioterapia standard di tipo MTD (dose massima tollerata) in cui brevi cicli di tale terapia, "in anticipo", sono seguiti da chemioterapia metronomica di mantenimento a lungo termine combinata con terapie mirate concomitanti41,42, chiamate "chemio-switching" 40. I vantaggi della chemioterapia metronomica includono tossicità acute ridotte, come mielosoppressione di alto grado, vomito, nausea e mucotite, 39,40 e talvolta un'attività sorprendentemente buona contro i tumori resistenti ai farmaci38, costi ridotti quando si utilizzano farmaci chemioterapici non brevettati e una maggiore praticità nell'uso farmaci orali che possono essere assunti a casa36,39. Questi potenziali vantaggi potrebbero essere utili per la terapia adiuvante a lungo termine dei tumori in fase iniziale, ad es. somministrazione orale quotidiana a lungo termine di un farmaco come l'UFUR (UFT; un profarmaco 5-FU) per 1~2 anni senza interruzioni43,45,46,50.

Il motivo per cui la chemioterapia standard, utilizzando una dose massima tollerata (MTD), intervallata da lunghi periodi di interruzione senza farmaci di 2-3 settimane, non è efficace quanto un regime di trattamento antiangiogenico è che il danno inflitto alle cellule endoteliali del tumore in divisione è in gran parte invertito durante i lunghi periodi di interruzione senza farmaci, forse da una massiccia mobilizzazione simile all'emopoiesi ("rimbalzo") di CEP che poi ospitano l'endotelio tumorale danneggiato e iniziano a riparare il danno44. Pertanto, accorciare i periodi di pausa è fondamentale per garantire che il processo di riparazione sia prevenuto o ridotto al minimo38. Questo a sua volta richiede l'uso di dosi relativamente basse di farmaco38.

Gli effetti antitumorali di una combinazione di farmaci chemioterapici singoli rispetto a due, dosati e somministrati in modo metronomico, cioè giornalmente (tramite somministrazione orale) in un modello di malattia metastatica viscerale avanzata ad alto volume (stadio terminale) in cui la terapia viene iniziata nelle fasi terminali di malattia47.

I regimi chemioterapici metronomici combinati con un farmaco antiangiogenico sono passati ai test clinici di fase II sia in ambito adiuvante che metastatico. Alcuni risultati provvisori degli studi clinici di fase II che hanno coinvolto il carcinoma mammario metastatico o il carcinoma ovarico avanzato e ricorrente sembravano estremamente promettenti48,49,50. Gli studi clinici di fase II in corso, pianificati o recentemente completati sulla chemioterapia metronomica combinata con un agente come bevacizumab o talidomide dovrebbero indicare se questa strategia terapeutica sia promettente o meno nel trattamento del cancro umano metastatico e/o in fase iniziale.

Sebbene quando i farmaci citotossici a basso dosaggio combinati con agenti mirati possono avere potenziali benefici come spiegato in precedenza. Rimangono diverse sfide significative che devono essere superate per aumentare il successo in ambito clinico. Il più importante tra questi è l'attuale empirismo associato al tentativo di determinare la dose e il programma ottimali per la somministrazione di chemioterapici. La sfida sta nel trovare la dose più piccola che controllerà la crescita delle cellule bersaglio e quindi il dosaggio più frequente che massimizzerà questo controllo. la scoperta e l'applicazione di marcatori surrogati funzionali potrebbe essere una delle soluzioni per superare il problema della determinazione della dose metronomica, come la determinazione del So, rilevando i cambiamenti nei livelli di TSP1 circolante nel siero o nel plasma dopo la somministrazione di varie basse dosi di chemioterapici potrebbe essere utile per determinare la bassa dose ottimale per un farmaco come la ciclofosfamide51.

Oltre al livello di TSP1, l'approccio più importante per determinare la bassa dose metronomica ottimale per un dato regime di chemioterapia metronomica è la valutazione delle attività delle CEP o delle cellule endoteliali circolanti (CEC). Come discusso in precedenza, la mobilizzazione delle CEP dal midollo osseo alla circolazione periferica è fortemente inibita dalla ciclofosfamide a basso dosaggio, così come la vitalità delle CEP52. Si potrebbe conferire che potrebbe esserci una relazione diretta tra l'efficacia relativa di diverse (basse) dosi di chemioterapia metronomica e la capacità di queste dosi di ridurre i livelli di CEP nella circolazione periferica. In uno studio di Shaked et al., l'utilizzo di 4 regimi chemioterapici metronomici distinti in 4 diversi modelli tumorali preclinici per stabilire la dose biologica ottimale (OBD) senza causare eccessiva tossicità ha dimostrato che gli OBD in ciascun modello tumorale erano sorprendentemente correlati con la massima riduzione dei CEP53 . I risultati di questo studio hanno suggerito che questi risultati suggeriscono che i CEP possono servire come biomarcatore farmacodinamico per determinare l'OBD dei regimi chemioterapici metronomici.

È nostra comprensione che la combinazione della sperimentazione clinica con l'analisi cellulare/molecolare di laboratorio sia rilevante per l'attuale mainstream promettente, la ricerca traslazionale. Il progetto di questo studio soddisfa questo concetto e sarebbe un buon esempio di conduzione nel Mackay Memorial Hospital.