Chemioterapia metronomiczna z tegafurem/uracylem w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi

Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) (z wyłączeniem raka nosogardzieli) odpowiada za 4–5% zachorowań na raka na Tajwanie.1 Choroba zlokalizowana jest uleczalna chirurgicznie i napromieniowaniem. Dwie trzecie pacjentów ma zaawansowane stadia choroby (stadium III i IV) i jest leczonych terapią multimodalną, w tym chirurgią, radioterapią i chemioterapią. Pomimo uzyskania pełnej odpowiedzi u pacjentów otrzymujących terapię multimodalną, u niektórych pacjentów mogą wystąpić nawroty w ciągu dwóch lat po terapii multimodalnej.

HNSCC jest uważany za nowotwór wrażliwy na chemioterapię od wczesnych lat 80. XX wieku. Terapia skojarzona oparta na cisplatynie z fluorouracylem (5-FU) jest najczęstszym schematem chemioterapii u pacjentów z HNSCC. Jednoczesna chemioradioterapia (CCRT) jest koncepcyjnie wspierana przez naturalną historię raka głowy i szyi, co wskazuje na pierwotną potrzebę poprawy terapii lokoregionalnej i jedynie drugorzędną potrzebę poprawy terapii systemowej. CCRT często badano u pacjentów nieoperacyjnych lub z chorobą nieoperacyjną4. Kilka ostatnich badań i metaanaliz wykazało lepszą kontrolę lokoregionalną i/lub wskaźniki przeżycia po CCRT w porównaniu z samą radioterapią3-12.

„Dwa podobne, szeroko zakrojone, prospektywne, niezależne badania z randomizacją, zaprojektowane przez Europejską Organizację Badań i Leczenia Raka (EORTC) oraz Grupę Radioterapii Onkologicznej (RTOG), przeprowadzono w celu oceny roli jednoczesnego podawania cisplatyny z radioterapią w leczenie pooperacyjne nowotworów głowy i szyi wysokiego ryzyka. Badanie EORTC (nr 22931) 29 wykazało, że terapia skojarzona była skuteczniejsza niż sama radioterapia u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi oraz że leczenie nie powodowało nadmiernej liczby późnych powikłań. Badanie RTOG (nr 9501)30 wykazało, że pooperacyjna CCRT znacznie poprawiła wskaźniki kontroli miejscowej i regionalnej oraz przeżycie wolne od choroby u pacjentów wysokiego ryzyka z usuniętym rakiem głowy i szyi; jednak leczenie skojarzone wiązało się ze znacznym wzrostem działań niepożądanych.

Terapia multimodalna może osiągnąć wyższy odsetek całkowitych odpowiedzi u pacjentów z miejscowo zaawansowanym HNSCC, jednak pacjenci nadal borykają się z wysokim odsetkiem nawrotów, co może skrócić czas przeżycia. Z tych powodów opracowanie wiarygodnych metod (na przykład) i terapii metronomicznej w celu zapobiegania nawrotom w zaawansowanym miejscowo stadium może poprawić wyniki leczenia.

Uracil-tegafur (UFT), doustny prolek fluoropirymidyny, jest dostępny w handlu w Japonii i kilku innych krajach. Składa się z 1-(2-tetrahydrofurylo)-5-fluorouracylu (5-FU) (FT; także ftorafur lub tegafur) i uracylu w stosunku molowym 1:4. FT jest łatwo wchłaniany przez jelita bez degradacji i jest przekształcany w wątrobie do 5-FU, a następnie rozkładany do 2-fluoro-b-alaniny. Zatem UFT podziela chemioterapeutyczny mechanizm działania 5-FU. Metabolit 5-FU, FdUMP, wiąże i hamuje aktywność enzymatyczną syntazy tymidylanowej (TS), hamując w ten sposób syntezę DNA.13-17 Uracyl silnie hamuje rozkład 5-FU do 2-fluoro-b-alaniny poprzez kompetycyjne hamowanie dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD), enzymu ograniczającego szybkość metabolizmu 5-FU.18,19 Ta zmiana rozmieszczenia 5-FU wydaje się być selektywna wobec guza. Przyjmowane doustnie UFT i FT dają porównywalną dystrybucję 5-FU we krwi i innych prawidłowych tkankach, ale UFT powoduje 5-10-krotnie większą dystrybucję 5-FU w nowotworach.20 Jednoczesne podawanie uracylu i/lub FT, w związku z tym zwiększa aktywność przeciwnowotworową FT.21 Cytotoksyczne działanie 5-FU (a tym samym FT) można znacznie zwiększyć, jeśli obecne są wystarczające ilości zredukowanego kofaktora kwasu foliowego, takiego jak leukoworyna (LV). Komórkowe pule folianów są uważane za ważny biochemiczny wyznacznik wiązania enzymu FdUMP.22-28 Jedno podstawowe badanie wykazało, że u myszy z nowotworami RENCA leczenie tegafurem/uracylem spowodowało znaczne wydłużenie ich życia, co wiązało się z zahamowaniem angiogenezy. Należy to przekomponować. Na przykład wykazano, że „leczenie tegafurem/uracylem myszy z guzami RENCA hamuje angiogenezę, prowadząc do znacznego wydłużenia życia. Odkryto, że odpowiedzialne są za to dwa metabolity tegafuru/uracylu, a mianowicie GHB33,34 i GBL efekty. W innym badaniu tworzenie naczyń nowotworowych, niezbędnych do inicjacji przerzutów i hamowania angiogenezy guza, jest jednym z celów terapii w stanie uśpienia guza. Skuteczność tegafuru/uracylu w pooperacyjnej chemioterapii uzupełniającej wykazano w kilku badaniach klinicznych. Podstawowe dane z tych badań wskazują na możliwy udział antyangiogennej aktywności tegafuru/uracylu w jego ogólnej aktywności przeciwnowotworowej, w której do tej pory uważano, że pośredniczy cytotoksyczne działanie 5-FU. Zatem tegafur/uracyl wydaje się być szczególnie użyteczny w schemacie przewlekłej pooperacyjnej chemioterapii uzupełniającej w celu kontrolowania przerzutów.

Lam et31al. przeprowadzili prospektywne randomizowane badanie pooperacyjnej chemioterapii z użyciem lewamizolu i UFT w leczeniu raka głowy i szyi. Zaobserwowano trend w kierunku lepszej kontroli odległej w pooperacyjnej chemioterapii doustnej. Skutki uboczne były minimalne. Masato Fujii poinformował również, że chemioterapia adjuwantowa z UFT była skuteczna w leczeniu raka zatoki szczękowej. Przeżycie 5-letnie wyniosło 76,2% w grupie UFT i 17,9% w grupie kontrolnej32.

Chemioterapia metronomiczna odnosi się do bliskiego, regularnego podawania leku chemioterapeutycznego przez dłuższy czas, bez dłuższych przerw bez leku38. Jako taka jest formą chemioterapii „gęstej dawki”, ale różni się od większości jej form na kilka sposobów35,36. Po pierwsze, nie jest to „intensywna dawka”, gdy celem pozostaje dostarczenie wysokich, toksycznych poziomów leku w krótszych okresach czasu. Po drugie, ponieważ schematy metronomiczne są znacznie mniej toksyczne, zwykle nie wymagają wspomagającego czynnika wzrostu ani innych środków wspomagających39,40. Chemioterapia metronomiczna może być zatem postrzegana jako forma skutecznej, niskodawkowej i długoterminowej chemioterapii „podtrzymującej”, którą można stosować samodzielnie36,38 lub, co ważniejsze, w połączeniu z długoterminowymi biologicznymi terapiami celowanymi, zwłaszcza z lekami antyangiogennymi, takimi jak jako przeciwciała anty-VEGFR-241 lub małocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej antagonisty receptora VEGFR-2 skierowane do wielu celów42. Można go również zintegrować ze standardową chemioterapią typu MTD (maksymalna tolerowana dawka), w której po krótkich cyklach takiej terapii, „początkowo”, następuje długotrwała podtrzymująca chemioterapia metronomiczna połączona z równoczesnymi terapiami celowanymi41,42, zwanymi „przełączaniem chemioterapii” 40. Zalety chemioterapii metronomicznej obejmują zmniejszoną ostrą toksyczność, taką jak mielosupresja wysokiego stopnia, wymioty, nudności i zapalenie błon śluzowych, 39,40 i czasami zaskakująco dobre działanie przeciwko nowotworom opornym na leki 38, zmniejszone koszty przy stosowaniu nieopatentowanych leków chemioterapeutycznych oraz większa wygoda podczas stosowania leki doustne, które można przyjmować w domu36,39. Te potencjalne zalety mogą być przydatne w długoterminowej terapii adjuwantowej wczesnych stadiów raka, np. długotrwałe codzienne doustne podawanie leku takiego jak UFUR (UFT; prolek 5-FU) przez 1~2 lata bez przerw43,45,46,50.

Powodem, dla którego standardowa chemioterapia, z zastosowaniem maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), oddzielona długimi 2-3 tygodniowymi przerwami w leczeniu, nie jest tak skuteczna jak schemat leczenia antyangiogennego, jest to, że uszkodzenia wyrządzane dzielącym się komórkom śródbłonka guza są w dużej mierze odwracane podczas wydłużonych okresów przerw bez leków, być może przez masową mobilizację podobną do hemopoezy („odbicie”) CEP, które następnie zasiedlają uszkodzony śródbłonek guza i rozpoczynają naprawę uszkodzeń44. Dlatego skrócenie okresów przerw ma kluczowe znaczenie dla zapobieżenia lub zminimalizowania procesu naprawy38. To z kolei wymaga zastosowania relatywnie niskich dawek leku38.

Przeciwnowotworowe działanie pojedynczej i dwóch kombinacji leków chemioterapeutycznych, dawkowanych i podawanych w sposób metronomiczny, tj. codziennie (przez podawanie doustne) w modelu zaawansowanej choroby przerzutowej o dużej objętości (stadium końcowe), w której terapia rozpoczyna się w końcowych stadiach choroby47.

Schematy chemioterapii metronomicznej w połączeniu z lekiem antyangiogennym przeszły do ​​badań klinicznych fazy II, zarówno w warunkach adjuwantowych, jak i przerzutowych. Niektóre pośrednie wyniki badań klinicznych II fazy dotyczące raka piersi z przerzutami lub zaawansowanego, nawrotowego raka jajnika wyglądały niezwykle obiecująco48,49,50. Trwające, planowane lub niedawno zakończone badania kliniczne II fazy chemioterapii metronomicznej połączonej z takim środkiem, jak bewacyzumab lub talidomid, powinny wskazać, czy ta strategia leczenia jest obiecująca w leczeniu przerzutowego i/lub wczesnego stadium raka człowieka.

Chociaż, gdy leki cytotoksyczne w niskich dawkach w połączeniu z lekami celowanymi mogą przynieść potencjalne korzyści, jak wyjaśniono wcześniej. Pozostaje kilka istotnych wyzwań, które należy pokonać, aby zwiększyć sukces w warunkach klinicznych. Najważniejszym z nich jest współczesny empiryzm związany z próbą ustalenia optymalnej dawki i schematu podawania chemioterapeutyków. Wyzwanie polega na znalezieniu najmniejszej dawki, która będzie kontrolować wzrost komórek docelowych, a następnie najczęstszego dawkowania, które zmaksymalizuje tę kontrolę. odkrycie i zastosowanie funkcjonalnych markerów zastępczych może być jednym z rozwiązań problemu określania dawek metronomicznych, takich jak określanie So, wykrywanie zmian poziomów krążącego TSP1 w surowicy lub osoczu po podaniu różnych niskich dawek chemioterapeutyków mogą być przydatne w określaniu optymalnej niskiej dawki leku, takiego jak cyklofosfamid51.

Oprócz poziomu TSP1 najważniejszym podejściem w określaniu optymalnej metronomicznej niskiej dawki dla danego schematu chemioterapii metronomicznej jest ocena aktywności CEP lub krążących komórek śródbłonka (CEC). Jak omówiono wcześniej, mobilizacja CEP ze szpiku kostnego do krążenia obwodowego jest silnie hamowana przez cyklofosfamid w małej dawce, podobnie jak żywotność CEP52. Można przypuszczać, że może istnieć bezpośredni związek między względną skutecznością różnych (niskich) dawek chemioterapii metronomicznej a zdolnością tych dawek do zmniejszania poziomów CEP w krążeniu obwodowym. W badaniu przeprowadzonym przez Shaked i wsp., stosując 4 różne schematy chemioterapii metronomicznej w 4 różnych przedklinicznych modelach nowotworów w celu ustalenia optymalnej dawki biologicznej (OBD) bez powodowania nadmiernej toksyczności, wykazano, że OBD w każdym modelu guza były uderzająco skorelowane z maksymalnym zmniejszeniem CEP53 . Wyniki tego badania sugerują, że wyniki te sugerują, że CEP mogą służyć jako biomarker farmakodynamiczny do określania OBD schematów chemioterapii metronomicznej.

Rozumiemy, że połączenie badań klinicznych z laboratoryjnymi testami komórkowymi/molekularnymi jest istotne dla obecnie obiecującego głównego nurtu badań translacyjnych. Projekt tego badania spełnia tę koncepcję i byłby dobrym przykładem prowadzenia go w szpitalu Mackay Memorial.