Quimioterapia Metronômica com Tegafur/Uracil para Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço

O carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) (excluindo o câncer nasofaríngeo) é responsável por 4% a 5% da incidência de câncer em Taiwan.1 A doença localizada é curável por cirurgia e irradiação. Dois terços dos pacientes apresentam estágios avançados da doença (estágio III e IV) e são tratados com terapia multimodal, incluindo cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Apesar da obtenção de respostas completas em pacientes que recebem terapia multimodal, no entanto, recorrências podem ocorrer em alguns pacientes dentro de dois anos após a terapia multimodal.

O HNSCC tem sido considerado um tumor quimiossensível desde o início dos anos 1980. A terapia combinada à base de cisplatina com fluorouracil (5-FU) é o regime quimioterápico mais comum para pacientes com HNSCC. A quimiorradioterapia concomitante (CCRT) é conceitualmente apoiada pela história natural do câncer de cabeça e pescoço, o que indica uma necessidade primária de melhorar a terapia locorregional e apenas uma necessidade secundária de melhorar a terapia sistêmica. A CCRT tem sido frequentemente estudada em pacientes inoperáveis ​​ou com doença irressecável4. Vários estudos recentes e metanálises indicaram controle locorregional superior e/ou taxas de sobrevida após CCRT quando comparadas com radioterapia isolada3-12.

"Dois estudos prospectivos independentes, randomizados, de grande escala, semelhantes, projetados pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) e pelo Grupo de Oncologia de Terapia de Radiação (RTOG) foram conduzidos para avaliar o papel da administração concomitante de cisplatina com radiação na Tratamento pós-operatório de tumores de cabeça e pescoço de alto risco. O estudo EORTC (#22931) 29 revelou que a terapia combinada foi mais eficaz do que a radioterapia isolada em pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado e que o tratamento não causou um número indevido de complicações tardias. O estudo RTOG (#9501)30 constatou que a CCRT pós-operatória melhorou significativamente as taxas de controle local e regional e sobrevida livre de doença em pacientes de alto risco com câncer de cabeça e pescoço ressecado; no entanto, o tratamento combinado foi associado a um aumento substancial dos efeitos adversos.

A terapia multimodal pode alcançar maior taxa de resposta completa para pacientes com HNSCC localmente avançado, no entanto, os pacientes ainda enfrentam alta taxa de recorrência que pode diminuir o tempo de sobrevida. Por essas razões, o desenvolvimento de métodos confiáveis ​​(por exemplo) e terapia metronômica para prevenir recidiva em ambiente localmente avançado pode melhorar o resultado do tratamento.

Uracil-tegafur (UFT), um pró-fármaco oral de fluoropirimidina, está disponível comercialmente no Japão e em vários outros países. É composto de 1-(2-tetraidrofuril)-5-fluorouracil (5-FU) (FT; também ftorafur ou tegafur) e uracil em uma proporção molar de 1:4. O FT é facilmente absorvido pelo intestino sem degradação e é convertido no fígado em 5-FU e subsequentemente degradado em 2-fluoro-b-alanina. Assim, o UFT compartilha o mecanismo quimioterapêutico de ação do 5-FU. O metabólito 5-FU FdUMP se liga e inibe a atividade enzimática da timidilato sintase (TS), inibindo assim a síntese de DNA.13-17 O uracil inibe fortemente a degradação de 5-FU em 2-fluoro-b-alanina por inibição competitiva da di-hidropirimidina desidrogenase (DPD), a enzima limitante da taxa no metabolismo de 5-FU.18,19 Esta alteração da disposição do 5-FU parece ser seletiva para o tumor. Quando tomados por via oral, UFT e FT dão uma distribuição comparável de 5-FU no sangue e outros tecidos normais, mas UFT resulta em distribuição 5-10 vezes maior de 5-FU em tumores.20 Coadministração de uracil e/ou FT, portanto, aumenta a atividade antitumoral de FT.21 Os efeitos citotóxicos do 5-FU (e, portanto, FT) podem ser acentuadamente aumentados se estiverem presentes quantidades suficientes de cofator folato reduzido, como leucovorina (LV). Os pools de folato celular são considerados um importante determinante bioquímico da ligação da enzima FdUMP.22-28 Um estudo básico mostrou que em camundongos portadores de tumores RENCA, o tratamento com tegafur/uracil resultou em prolongamento significativo de sua expectativa de vida, o que foi associado à inibição da angiogênese. Isso deve ser recomposto. Por exemplo, "O tratamento com tegafur/uracil de camundongos com tumores RENCA demonstrou inibir a angiogênese, levando a um prolongamento significativo da expectativa de vida. Dois metabólitos de tegafur/uracil, ou seja, GHB33,34 e GBL foram considerados responsáveis ​​por esses efeitos. Em outro estudo, a formação da vasculatura do câncer, essencial para o início da metástase e inibição da angiogênese tumoral, é um dos alvos na terapia de dormência tumoral. A eficácia de tegafur/uracilo na quimioterapia adjuvante pós-operatória foi demonstrada em vários ensaios clínicos. Os dados básicos desses estudos indicam uma possível contribuição da atividade antiangiogênica do tegafur/uracil para sua atividade antitumoral geral, que até agora se pensava ser mediada pelos efeitos citotóxicos do 5-FU. Assim, o tegafur/uracil parece ser particularmente útil em um regime de quimioterapia adjuvante pós-operatória crônica para controlar a metástase.

Lam et31al. conduziram um estudo prospectivo randomizado de quimioterapia pós-operatória com levamisol e UFT para tratamento de carcinoma de cabeça e pescoço. Observou-se uma tendência de melhor controle à distância na quimioterapia oral pós-operatória. Os efeitos colaterais foram mínimos. Masato Fujii também relatou que a quimioterapia adjuvante com UFT foi eficaz no tratamento do carcinoma do seio maxilar. A sobrevida em 5 anos foi de 76,2% para o grupo UFT e 17,9% para o grupo controle32.

Quimioterapia metronômica refere-se à administração próxima e regular de um quimioterápico, por períodos prolongados, sem intervalos prolongados sem o medicamento38. Como tal, é uma forma de quimioterapia de "dose densa", mas difere da maioria das formas desta última de várias maneiras35,36. Em primeiro lugar, não é "dose intensa" quando o objetivo continua sendo a liberação de altos níveis tóxicos da droga em períodos de tempo mais curtos. Em segundo lugar, como os regimes metronômicos são muito menos tóxicos, eles geralmente não requerem fator de crescimento de suporte ou outras medidas de cuidados de suporte39,40. A quimioterapia metronômica pode, portanto, ser vista como uma forma de quimioterapia eficiente, de baixa dosagem e de 'manutenção' de longo prazo, que pode ser usada isoladamente36,38 ou, mais importante, combinada com terapias biológicas direcionadas de longo prazo, especialmente com drogas antiangiogênicas como como anticorpos anti-VEGFR-241 ou inibidores da tirosina quinase do receptor antagonista do VEGFR-2 de moléculas pequenas multi-alvo42. Também pode ser integrado à quimioterapia padrão do tipo MTD (dose máxima tolerada), em que cursos breves dessa terapia, 'iniciais', são seguidos por quimioterapia metronômica de manutenção de longo prazo combinada com terapias direcionadas concomitantes41,42, chamadas de "troca de quimioterapia" 40. As vantagens da quimioterapia metronômica incluem toxicidades agudas reduzidas, como mielossupressão de alto grau, vômitos, náuseas e mucotite, 39,40 e, às vezes, atividade surpreendentemente boa contra tumores resistentes a drogas38, custos reduzidos ao usar drogas quimioterápicas não patenteadas e maior conveniência ao usar medicamentos orais que podem ser tomados em casa36,39. Essas vantagens potenciais podem ser úteis para terapia adjuvante de longo prazo de cânceres em estágio inicial, por exemplo, administração oral diária a longo prazo de uma droga como UFUR (UFT; uma pró-droga de 5-FU) por 1 a 2 anos sem interrupções43,45,46,50.

A razão pela qual a quimioterapia padrão, usando uma dose máxima tolerada (MTD), separada por longos períodos de pausa sem drogas de 2 a 3 semanas não é tão eficaz quanto um regime de tratamento antiangiogênico é que o dano infligido às células endoteliais em divisão do tumor é amplamente revertido durante os longos períodos de pausa sem drogas, talvez por uma mobilização maciça semelhante à hemopoiese ('rebote') de CEPs que então abrigam o endotélio tumoral danificado e começam a reparar o dano44. Assim, encurtar os períodos de pausa é fundamental para garantir que o processo de reparo seja evitado ou minimizado38. Isso, por sua vez, requer o uso de doses relativamente baixas de medicamento38.

Os efeitos antitumorais de combinações de drogas quimioterápicas únicas versus duas, dosadas e administradas de maneira metronômica, ou seja, diariamente (por administração oral) em um modelo de doença metastática visceral avançada de alto volume (estágio final) em que a terapia é iniciada em estágios terminais de doença47.

Regimes de quimioterapia metronômica combinados com uma droga antiangiogênica passaram para testes clínicos de fase II, tanto em cenários adjuvantes quanto metastáticos. Alguns resultados provisórios de ensaios clínicos de fase II envolvendo câncer de mama metastático ou câncer avançado e recorrente de ovário pareciam extremamente promissores48,49,50. Ensaios clínicos de fase II em andamento, planejados ou recentemente concluídos de quimioterapia metronômica combinada com um agente como bevacizumabe ou talidomida devem indicar se essa estratégia de tratamento é promissora ou não no tratamento de câncer humano metastático e/ou em estágio inicial.

Embora quando drogas citotóxicas de baixa dosagem combinadas com agentes direcionados possam ter benefícios potenciais, conforme explicado anteriormente. Ainda existem vários desafios significativos que devem ser superados para aumentar o sucesso no ambiente clínico. O principal deles é o empirismo atual associado à tentativa de determinar a dose e o cronograma ideais para a administração de quimioterápicos. O desafio está em encontrar a menor dose que controlará o crescimento das células-alvo e, a seguir, a dosagem mais frequente que maximizará esse controle. a descoberta e aplicação de marcadores substitutos funcionais pode ser uma das soluções para superar o problema da determinação da dose metronômica, como a determinação do So, detecção de alterações nos níveis de níveis circulantes de TSP1 no soro ou plasma após a administração de várias doses baixas de quimioterápicos pode ser útil para determinar a dose baixa ideal para um medicamento como a ciclofosfamida51.

Além do nível de TSP1, a abordagem mais importante para determinar a dose baixa metronômica ideal para um determinado regime de quimioterapia metronômica é a avaliação das atividades dos CEPs ou das células endoteliais circulantes (CECs). Conforme discutido anteriormente, a mobilização dos CEPs da medula óssea para a circulação periférica é fortemente inibida pela ciclofosfamida em baixa dose, assim como a viabilidade dos CEP52. Pode-se afirmar que pode haver uma relação direta entre a eficácia relativa de diferentes (baixas) doses de quimioterapia metronômica e a capacidade dessas doses de reduzir os níveis de CEPs na circulação periférica. Em um estudo de Shaked et al., usando 4 regimes distintos de quimioterapia metronômica em 4 modelos tumorais pré-clínicos diferentes para estabelecer a dose biológica ideal (OBD) sem causar toxicidade excessiva, demonstrou que os OBDs em cada modelo de tumor foram surpreendentemente correlacionados com a redução máxima em CEPs53 . Os resultados deste estudo sugeriram que os CEPs podem servir como um biomarcador farmacodinâmico para determinar o OBD de regimes de quimioterapia metronômica.

É nosso entendimento que a combinação de ensaio clínico com ensaio celular/molecular laboratorial é relevante para o atual mainstream promissor, a pesquisa translacional. O desenho deste estudo cumpre este conceito e seria um bom exemplo de condução no hospital Mackay Memorial.