Метрономная химиотерапия с тегафуром/урацилом при плоскоклеточном раке головы и шеи

Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) (за исключением рака носоглотки) составляет от 4% до 5% заболеваемости раком на Тайване.1 Локализованное заболевание излечивается хирургическим путем и облучением. Две трети пациентов имеют поздние стадии заболевания (стадии III и IV) и получают комбинированную терапию, включающую хирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию. Однако, несмотря на достижение полных ответов у пациентов, получающих комплексную терапию, у части пациентов могут возникать рецидивы в течение двух лет после проведения комплексной терапии.

HNSCC считается химиочувствительной опухолью с начала 1980-х годов. Комбинированная терапия на основе цисплатина с фторурацилом (5-FU) является наиболее распространенным режимом химиотерапии для пациентов с HNSCC. Сопутствующая химиолучевая терапия (CCRT) концептуально поддерживается естественным течением рака головы и шеи, что указывает на первичную потребность в улучшении местно-регионарной терапии и только на вторичную потребность в улучшении системной терапии. CCRT часто изучали у неоперабельных пациентов или пациентов с нерезектабельным заболеванием4. Несколько недавних исследований и метаанализов показали лучший локорегиональный контроль и/или показатели выживаемости после CCRT по сравнению с одной лучевой терапией3-12.

«Два аналогичных крупномасштабных проспективных рандомизированных независимых исследования, разработанных Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) и Группой лучевой терапии в онкологии (RTOG), были проведены для оценки роли одновременного введения цисплатина с лучевой терапией в послеоперационное лечение опухолей головы и шеи высокого риска. Исследование EORTC (#22931) 29 показало, что комбинированная терапия была более эффективной, чем только лучевая терапия, у пациентов с местнораспространенным раком головы и шеи, и что лечение не вызывало чрезмерного количества поздних осложнений. Исследование RTOG (#9501)30 показало, что послеоперационная CCRT значительно улучшила показатели местного и регионарного контроля и безрецидивной выживаемости у пациентов с высоким риском резекции рака головы и шеи; однако комбинированное лечение было связано со значительным увеличением побочных эффектов.

Мультимодальная терапия может обеспечить более высокую частоту полного ответа у пациентов с местно-распространенным HNSCC, однако пациенты по-прежнему сталкиваются с высокой частотой рецидивов, что может снизить время выживания. По этим причинам разработка надежных методов (например) и метрономная терапия для предотвращения рецидивов при местно-распространенном состоянии может улучшить результаты лечения.

Урацил-тегафур (УФТ), пролекарство фторпиримидина для перорального применения, коммерчески доступен в Японии и некоторых других странах. Он состоит из 1-(2-тетрагидрофурил)-5-фторурацила (5-ФУ) (FT; также фторафур или тегафур) и урацила в молярном соотношении 1:4. FT легко всасывается через кишечник без деградации и превращается в печени в 5-FU, а затем расщепляется до 2-фтор-β-аланина. Таким образом, UFT разделяет химиотерапевтический механизм действия 5-FU. Метаболит 5-FU FdUMP связывается и ингибирует ферментативную активность тимидилатсинтазы (TS), тем самым ингибируя синтез ДНК.13-17 Урацил сильно ингибирует расщепление 5-ФУ до 2-фтор-β-аланина путем конкурентного ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD), фермента, ограничивающего скорость метаболизма 5-ФУ.18,19 Это изменение распределения 5-ФУ, по-видимому, селективно по отношению к опухоли. При пероральном приеме UFT и FT дают сравнимое распределение 5-FU в крови и других нормальных тканях, но UFT приводит к увеличению распределения 5-FU в опухолях в 5-10 раз.20 Совместное введение урацила и/или FT, следовательно, усиливает противоопухолевую активность FT.21 Цитотоксические эффекты 5-ФУ (и, следовательно, ФТ) могут заметно усиливаться, если присутствует достаточное количество восстановленного кофактора фолиевой кислоты, такого как лейковорин (ЛВ). Клеточные пулы фолиевой кислоты считаются важным биохимическим фактором, определяющим связывание фермента FdUMP.22-28 Одно базовое исследование показало, что у мышей с опухолями RENCA лечение тегафуром/урацилом приводило к значительному увеличению продолжительности их жизни, что было связано с ингибированием ангиогенеза. Это должно быть перекомпоновано. Например, «было показано, что лечение мышей с опухолями RENCA тегафуром/урацилом ингибирует ангиогенез, что приводит к значительному увеличению продолжительности жизни. последствия. В другом исследовании формирование раковой сосудистой сети, необходимой для инициации метастазирования и ингибирования опухолевого ангиогенеза, является одной из целей терапии покоя опухоли. Эффективность тегафура/урацила в послеоперационной адъювантной химиотерапии была продемонстрирована в нескольких клинических испытаниях. Основные данные этих исследований указывают на возможный вклад антиангиогенной активности тегафура/урацила в его общую противоопухолевую активность, которая до сих пор считалась опосредованной цитотоксическими эффектами 5-ФУ. Таким образом, комбинация тегафур/урацил, по-видимому, особенно полезна в режиме хронической послеоперационной адъювантной химиотерапии для контроля метастазирования.

Лам и др. 31 al. провели проспективное рандомизированное исследование послеоперационной химиотерапии левамизолом и УФТ для лечения рака головы и шеи. Наблюдалась тенденция к лучшему дистанционному контролю при послеоперационной пероральной химиотерапии. Побочные эффекты были минимальными. Masato Fujii также сообщил, что адъювантная химиотерапия с UFT эффективна при лечении карциномы верхнечелюстной пазухи. Пятилетняя выживаемость составила 76,2% в группе UFT и 17,9% в контрольной группе32.

Метрономная химиотерапия относится к близкому, регулярному введению химиотерапевтического препарата в течение длительных периодов времени без длительных периодов без лекарств38. Как таковая, это форма химиотерапии с «плотной дозой», но она отличается от большинства форм последней по нескольким параметрам35,36. Во-первых, это не «интенсивная доза», когда целью остается доставить высокие, токсичные уровни препарата за более короткие периоды времени. Во-вторых, поскольку метрономные режимы гораздо менее токсичны, они обычно не требуют поддерживающего фактора роста или других мер поддерживающей терапии39,40. Таким образом, метрономную химиотерапию можно рассматривать как форму эффективной, низкодозовой и долгосрочной «поддерживающей» химиотерапии, которую можно использовать самостоятельно36,38 или, что более важно, в сочетании с долгосрочной биологической таргетной терапией, особенно с антиангиогенными препаратами, такими как как антитела против VEGFR-241 или низкомолекулярные многоцелевые ингибиторы тирозинкиназного рецептора-антагониста VEGFR-242. Его также можно интегрировать со стандартной химиотерапией типа MTD (максимально переносимая доза), когда короткие курсы такой терапии «предварительно» сопровождаются долгосрочной поддерживающей метрономной химиотерапией в сочетании с одновременной таргетной терапией41,42, называемой «переключение химиотерапии». 40. Преимущества метрономной химиотерапии включают снижение острой токсичности, такой как выраженная миелосупрессия, рвота, тошнота и мукотит, 39, 40, а иногда и удивительно хорошую активность в отношении лекарственно-устойчивых опухолей, 38, снижение затрат при использовании незапатентованных химиотерапевтических препаратов и повышенное удобство при использовании. пероральные препараты, которые можно принимать дома36,39. Эти потенциальные преимущества могут быть полезны для долгосрочной адъювантной терапии рака на ранней стадии, т.е. длительный ежедневный пероральный прием таких препаратов, как UFUR (UFT; пролекарство 5-FU) в течение 1–2 лет без перерывов43,45,46,50.

Причина, по которой стандартная химиотерапия с использованием максимально переносимой дозы (МПД), разделенная длительными 2-3-недельными перерывами без лекарств, не так эффективна, как схема антиангиогенного лечения, заключается в том, что повреждение, наносимое делящимся эндотелиальным клеткам опухоли, в значительной степени реверсируется во время длительных периодов безмедикаментозного перерыва, возможно, за счет массивной гемопоэзоподобной мобилизации («рикошета») CEP, которые затем становятся домом для поврежденного опухолевого эндотелия и приступают к восстановлению повреждения44. Таким образом, сокращение периодов перерывов имеет решающее значение для предотвращения или сведения к минимуму процесса ремонта38. Это, в свою очередь, требует использования относительно низких доз препарата38.

Противоопухолевые эффекты одной или двух комбинаций химиотерапевтических препаратов, дозированных и вводимых метрономным способом, т. е. ежедневно (перорально) в модели прогрессирующего висцерального метастатического заболевания большого объема (конечная стадия), когда терапия начинается на терминальных стадиях болезни47.

Схемы метрономной химиотерапии в сочетании с антиангиогенным препаратом перешли в фазу II клинических испытаний как в адъювантных, так и в метастатических условиях. Некоторые промежуточные результаты клинических испытаний фазы II, включающих метастатический рак молочной железы или распространенный рецидивирующий рак яичников, выглядели чрезвычайно многообещающе48,49,50. Текущие, запланированные или недавно завершенные клинические испытания II фазы метрономной химиотерапии в сочетании с такими препаратами, как бевацизумаб или талидомид, должны показать, является ли эта стратегия лечения перспективной для лечения метастатического рака и/или ранней стадии рака человека.

Хотя при сочетании низких доз цитотоксических препаратов с таргетными агентами могут быть потенциальные преимущества, как объяснялось ранее. Остается несколько серьезных проблем, которые необходимо преодолеть, чтобы увеличить успех в клинических условиях. В первую очередь это текущий эмпиризм, связанный с попытками определить оптимальную дозу и график введения химиотерапевтических препаратов. Задача состоит в том, чтобы найти наименьшую дозу, которая будет контролировать рост клеток-мишеней, а затем наиболее частую дозировку, которая максимизирует этот контроль. открытие и применение функциональных суррогатных маркеров может быть одним из решений проблемы определения метрономной дозы, такой как определение So, обнаружение изменений уровней циркулирующего TSP1 в сыворотке или плазме после введения различных низких доз химиотерапевтических препаратов. может оказаться полезным при определении оптимальной низкой дозы такого препарата, как циклофосфамид51.

В дополнение к уровню TSP1 наиболее важным подходом в определении оптимальной метрономной низкой дозы для данного режима метрономной химиотерапии является оценка активности CEP или циркулирующих эндотелиальных клеток (CEC). Как обсуждалось ранее, мобилизация CEP из костного мозга в периферическое кровообращение сильно ингибируется низкими дозами циклофосфамида, как и жизнеспособность CEP52. Можно предположить, что может существовать прямая связь между относительной эффективностью различных (низких) доз метрономной химиотерапии и способностью этих доз снижать уровни CEP в периферическом кровообращении. В исследовании, проведенном Shaked et al., использование 4 различных схем метрономной химиотерапии в 4 различных доклинических моделях опухолей для установления оптимальной биологической дозы (OBD) без чрезмерной токсичности показало, что OBD в каждой модели опухоли поразительно коррелируют с максимальным снижением CEP53. . Результаты этого исследования показали, что эти результаты предполагают, что CEP могут служить фармакодинамическим биомаркером для определения OBD режимов метрономной химиотерапии.

Насколько мы понимаем, сочетание клинических испытаний с лабораторным клеточным/молекулярным анализом имеет отношение к нынешнему многообещающему мейнстриму — трансляционным исследованиям. Дизайн этого испытания соответствует этой концепции и может служить хорошим примером проведения в Мемориальной больнице Маккея.