替加氟/尿嘧啶节律化疗治疗头颈部鳞状细胞癌

头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)（不包括鼻咽癌）占台湾癌症发病率的 4% 至 5%。1 局部疾病可通过手术和放疗治愈。 三分之二的患者处于疾病的晚期（III 期和 IV 期），并接受了多模式治疗，包括手术、放疗和化疗。 尽管接受多模式治疗的患者获得了完全缓解，但是，部分患者在接受多模式治疗后的两年内可能会复发。

自 20 世纪 80 年代初以来，HNSCC 一直被认为是一种化疗敏感性肿瘤。基于顺铂的氟尿嘧啶 (5-FU) 联合疗法是 HNSCC 患者最常用的化疗方案。 伴随放化疗 (CCRT) 在概念上得到了头颈癌自然史的支持，这表明主要需要改进局部治疗，次要需要改进全身治疗。 CCRT 经常在不能手术的患者或患有不可切除疾病的患者中进行研究4。 最近的几项研究和荟萃分析表明，与单独放疗相比，CCRT 后的局部区域控制和/或存活率更高 3-12。

“由欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 和放射治疗肿瘤组 (RTOG) 设计的两项类似的、大规模的、前瞻性的随机独立试验旨在评估顺铂与放射同时给药在治疗中的作用高危头颈部肿瘤的术后治疗。 EORTC (#22931) 29 研究表明，对于局部晚期头颈癌患者，联合疗法比单独放疗更有效，而且该疗法不会引起过多的晚期并发症。 RTOG (#9501)30 试验发现，术后 CCRT 显着提高了头颈癌高危患者的局部和区域控制率以及无病生存率；然而，联合治疗与不良反应的显着增加有关。

多模式治疗可以使局部晚期 HNSCC 患者获得更高的完全缓解率，但是，患者仍然面临高复发率，这可能会缩短生存时间。 由于这些原因，开发可靠的方法（例如）和节拍疗法以防止在局部晚期环境中复发可能会改善治疗结果。

尿嘧啶替加氟 (UFT) 是一种口服氟嘧啶前药，在日本和其他几个国家有售。 它由 1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶 (5-FU)（FT；也称为氟托拉氟或替加氟）和尿嘧啶以 1:4 的摩尔比组成。 FT 很容易通过肠道吸收而不会降解，并在肝脏中转化为 5-FU，随后降解为 2-氟-β-丙氨酸。 因此，UFT 具有 5-FU 的化疗作用机制。 5-FU 代谢物 FdUMP 结合并抑制胸苷酸合酶 (TS) 的酶活性，从而抑制 DNA 合成。 13-17 尿嘧啶通过竞争性抑制二氢嘧啶脱氢酶 (DPD)（5-FU 代谢中的限速酶），强烈抑制 5-FU 降解为 2-氟-β-丙氨酸。18,19 这种 5-FU 配置的改变似乎是肿瘤选择性的。 口服时，UFT 和 FT 在血液和其他正常组织中的 5-FU 分布相当，但 UFT 导致 5-FU 在肿瘤中的分布高出 5-10 倍。 20 尿嘧啶和/或 FT 联合给药，因此，增强了 FT.21 的抗肿瘤活性 如果存在足量的还原型叶酸辅助因子，如亚叶酸 (LV)，5-FU（以及 FT）的细胞毒性作用可以显着增强。 细胞叶酸库被认为是 FdUMP 酶结合的重要生化决定因素。 22-28 一项基础研究表明，在携带 RENCA 肿瘤的小鼠中，替加氟/尿嘧啶治疗导致其寿命显着延长，这与抑制血管生成有关。 这应该重新组合。 例如，“替加氟/尿嘧啶治疗患有 RENCA 肿瘤的小鼠已被证明可以抑制血管生成，从而显着延长寿命。发现替加氟/尿嘧啶的两种代谢物，即 GHB33,34 和 GBL 与这些有关效果。 在另一项研究中，癌症脉管系统的形成对于转移的启动和肿瘤血管生成的抑制至关重要，是肿瘤休眠治疗的目标之一。 替加氟/尿嘧啶在术后辅助化疗中的疗效已在多项临床试验中得到证实。 这些研究的基本数据表明，替加氟/尿嘧啶的抗血管生成活性可能有助于其整体抗肿瘤活性，直到现在，人们一直认为这种活性是由 5-FU 的细胞毒性作用介导的。 因此，替加氟/尿嘧啶似乎在慢性术后辅助化疗方案中特别有用以控制转移。

Lam 等人。 进行了一项关于使用左旋咪唑和 UFT 治疗头颈癌的术后化疗的前瞻性随机研究。 观察到术后口服化疗有更好的远程控制趋势。 副作用很小。 Masato Fujii 还报道了 UFT 辅助化疗对治疗上颌窦癌有效。 UFT 组的 5 年生存率为 76.2%，对照组为 17.9%32。

节拍化疗是指在长时间内密切、规律地给予化疗药物，没有延长的停药期 38。 因此，它是一种“剂量密集”化学疗法，但在几个方面与后者的大多数形式不同 35, 36。 首先，当目标仍然是在较短的时间内提供高毒性水平的药物时，它不是“剂量密集型”。 其次，由于节律疗法的毒性要小得多，因此它们通常不需要支持性生长因子或其他支持性护理措施 39, 40。 因此，节拍化疗可以被视为一种有效、低剂量和长期“维持”化疗的形式，可以单独使用 36、38，或更重要的是，与长期生物靶向治疗相结合，尤其是与抗血管生成药物如作为抗 VEGFR-2 抗体 41 或小分子多靶点 VEGFR-2 拮抗剂受体酪氨酸激酶抑制剂 42。 它还可以与标准 MTD 型（最大耐受剂量）化学疗法相结合，其中这种疗法的短期疗程，“前期”，随后是长期维持节律性化学疗法，结合同步靶向疗法 41,42，称为“化学转换” 40. 节律化疗的优点包括减少急性毒性，例如高度骨髓抑制、呕吐、恶心和粘膜炎 39,40，有时对耐药肿瘤的活性出奇地好 38，降低使用非专利化疗药物的成本，以及增加使用时的便利性可以在家服用的口服药物 36、39。 这些潜在优势可用于早期癌症的长期辅助治疗，例如 长期每天口服 UFUR（UFT；一种 5-FU 前体药物）等药物 1~2 年，不间断 43,45,46,50。

使用最大耐受剂量 (MTD) 并间隔 2-3 周的长停药期的标准化疗不如抗血管生成治疗方案有效的原因在于，对正在分裂的肿瘤内皮细胞造成的损伤是在延长的无药休息期间，可能会通过大量类似造血作用的 CEP 动员（“反弹”）发生逆转，然后 CEP 回到受损的肿瘤内皮并着手修复损伤 44。 因此，缩短休息时间对于确保防止或最小化修复过程至关重要 38。 这反过来需要使用相对低剂量的药物 38。

单一化疗药物组合与两种化疗药物组合的抗肿瘤作用，以节律方式给药，即每天（通过口服给药）在晚期高容量（终末期）内脏转移性疾病模型中，其中治疗在终末期开始疾病47。

节律化疗方案与抗血管生成药物相结合，已进入辅助治疗和转移治疗的 II 期临床试验测试。 涉及转移性乳腺癌或晚期复发性卵巢癌的 II 期临床试验的一些中期结果看起来非常有希望 48,49,50。 正在进行的、计划中的或最近完成的节拍化疗联合贝伐珠单抗或沙利度胺等药物的 II 期临床试验应该表明这种治疗策略在治疗转移性和/或早期人类癌症方面是否有前景。

尽管低剂量细胞毒性药物与靶向药物联合使用可能具有如前所述的潜在益处。 为了提高临床环境的成功率，仍然存在一些必须克服的重大挑战。 其中最重要的是目前与试图确定化疗药物给药的最佳剂量和时间表相关的经验主义。 挑战在于找到能够控制靶细胞生长的最小剂量，然后找到能够最大限度地控制靶细胞生长的最频繁剂量。 功能性替代标记物的发现和应用可能是克服节拍剂量确定问题的解决方案之一，例如测​​定 So，检测各种低剂量化疗药物给药后血清或血浆中循环 TSP1 水平的变化可能有助于确定药物（如环磷酰胺）的最佳低剂量 51。

除 TSP1 水平外，确定给定节律化疗方案的最佳节律低剂量的最重要方法是评估 CEP 或循环内皮细胞 (CEC) 的活性。 如前所述，低剂量环磷酰胺强烈抑制 CEP 从骨髓动员到外周循环，CEP 活力也是如此 52。 可以认为，不同（低）剂量节拍化疗的相对疗效与这些剂量降低外周循环中 CEP 水平的能力之间可能存在直接关系。 在 Shaked 等人的一项研究中，在 4 种不同的临床前肿瘤模型中使用 4 种不同的节拍化疗方案来建立最佳生物剂量 (OBD) 而不会引起过度毒性，表明每种肿瘤模型中的 OBD 与 CEP 的最大减少显着相关53 . 这项研究的结果表明，这些结果表明 CEP 可以作为药效学生物标志物来确定节律化疗方案的 OBD。

据我们了解，临床试验与实验室细胞/分子检测的结合与当前有前途的主流转化研究相关。 本试验的设计符合这一理念，将成为在麦凯纪念医院进行的一个很好的例子。