Metronomická chemoterapie s tegafurem/uracilem pro spinocelulární karcinom hlavy a krku

Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) (kromě nazofaryngeálního karcinomu) představuje 4 až 5 % výskytu rakoviny na Tchaj-wanu.1 Lokalizované onemocnění je léčitelné chirurgickým zákrokem a ozářením. Dvě třetiny pacientů mají pokročilá stádia onemocnění (stádium III a IV) a jsou léčeni multimodalitní terapií, včetně chirurgického zákroku, ozařování a chemoterapie. Navzdory dosažení kompletních odpovědí u pacientů, kteří dostávají multimodalitní terapii, však může u některých pacientů do dvou let po multimodalitní terapii dojít k recidivám.

HNSCC je považován za chemosenzitivní nádor od počátku 80. let. Kombinovaná terapie na bázi cisplatiny s fluorouracilem (5-FU) je nejběžnějším chemoterapeutickým režimem u pacientů s HNSCC. Konkomitantní chemoradioterapie (CCRT) je koncepčně podporována přirozenou anamnézou karcinomu hlavy a krku, což ukazuje na primární potřebu zlepšení lokoregionální terapie a pouze na sekundární potřebu zlepšení systémové terapie. CCRT byla často studována u inoperabilních pacientů nebo u pacientů s neresekovatelným onemocněním4. Několik nedávných studií a metaanalýz ukázalo lepší lokoregionální kontrolu a/nebo míru přežití po CCRT ve srovnání se samotnou radioterapií3-12.

„Byly provedeny dvě podobné, rozsáhlé, prospektivní randomizované nezávislé studie navržené Evropskou organizací pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a Radiační onkologickou skupinou (RTOG), aby zhodnotily roli současného podávání cisplatiny s ozařováním v pooperační léčba vysoce rizikových nádorů hlavy a krku. Studie EORTC (#22931) 29 odhalila, že kombinovaná terapie byla u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem hlavy a krku účinnější než samotná radioterapie a že léčba nezpůsobovala nepřiměřený počet pozdních komplikací. Studie RTOG (#9501)30 zjistila, že pooperační CCRT významně zlepšila míru lokální a regionální kontroly a přežití bez onemocnění u vysoce rizikových pacientů s resekovaným karcinomem hlavy a krku; kombinovaná léčba však byla spojena s podstatným zvýšením nežádoucích účinků.

Multimodalitní terapie může dosáhnout vyšší míry kompletní odpovědi u pacientů s lokálně pokročilým HNSCC, nicméně pacienti stále čelí vysoké míře recidivy, která může zkrátit dobu přežití. Z těchto důvodů může vývoj spolehlivých metod (například) a metronomické terapie k prevenci relapsu v lokálně pokročilém prostředí zlepšit výsledek léčby.

Uracil-tegafur (UFT), orální fluoropyrimidinové proléčivo, je komerčně dostupné v Japonsku a v několika dalších zemích. Skládá se z 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracilu (5-FU) (FT; také ftorafur nebo tegafur) a uracilu v molárním poměru 1:4. FT se snadno vstřebává střevem bez degradace a v játrech se přeměňuje na 5-FU a následně degraduje na 2-fluor-b-alanin. UFT tedy sdílí chemoterapeutický mechanismus účinku 5-FU. 5-FU metabolit FdUMP se váže a inhibuje enzymatickou aktivitu thymidylátsyntázy (TS), čímž inhibuje syntézu DNA.13-17 Uracil silně inhibuje degradaci 5-FU na 2-fluor-b-alanin kompetitivní inhibicí dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), enzymu omezujícího rychlost v metabolismu 5-FU.18,19 Tato změna dispozice 5-FU se zdá být nádorově selektivní. Při perorálním podání poskytují UFT a FT srovnatelnou distribuci 5-FU v krvi a jiných normálních tkáních, ale výsledkem UFT je 5–10krát větší distribuce 5-FU v nádorech.20 Současné podávání uracilu a/nebo FT, proto zvyšuje protinádorovou aktivitu FT.21 Cytotoxické účinky 5-FU (a tedy FT) mohou být výrazně zvýšeny, pokud je přítomno dostatečné množství redukovaného folátového kofaktoru, jako je leukovorin (LV). Buněčné folátové zásoby jsou považovány za důležitý biochemický determinant vazby enzymu FdUMP.22-28 Jedna základní studie ukázala, že u myší nesoucích nádory RENCA vedla léčba tegafurem/uracilem k významnému prodloužení jejich délky života, což bylo spojeno s inhibicí angiogeneze. Toto by mělo být překomponováno. Například: „Bylo prokázáno, že léčba tegafurem/uracilem u myší s nádory RENCA inhibuje angiogenezi, což vede k významnému prodloužení délky života. Bylo zjištěno, že za tyto změny jsou zodpovědné dva metabolity tegafuru/uracilu, konkrétně GHB33,34 a GBL. efekty. V jiné studii je jedním z cílů terapie dormance nádorů tvorba vaskulatury rakoviny, která je nezbytná pro iniciaci metastáz a inhibici angiogeneze nádoru. Účinnost tegafuru/uracilu v pooperační adjuvantní chemoterapii byla prokázána v několika klinických studiích. Základní údaje z těchto studií naznačují možný příspěvek antiangiogenní aktivity tegafuru/uracilu k jeho celkové protinádorové aktivitě, o níž se dosud soudilo, že je zprostředkována cytotoxickými účinky 5-FU. Zdá se tedy, že tegafur/uracil je zvláště užitečný v režimu chronické pooperační adjuvantní chemoterapie ke kontrole metastáz.

Lam et 31al. provedli prospektivní randomizovanou studii pooperační chemoterapie levamisolem a UFT pro léčbu karcinomu hlavy a krku. Byl pozorován trend k lepší vzdálené kontrole v pooperační perorální chemoterapii. Vedlejší účinky byly minimální. Masato Fujii také uvedl, že adjuvantní chemoterapie s UFT byla účinná při léčbě karcinomu maxilárního sinu. Pětileté přežití bylo 76,2 % u skupiny UFT a 17,9 % u kontrolní skupiny32.

Metronomická chemoterapie se týká těsného, ​​pravidelného podávání chemoterapeutického léku po delší dobu, bez prodloužených přestávek bez léku38. Jako taková je to forma „dávkově husté“ chemoterapie, ale od většiny forem posledně jmenované se v několika ohledech liší35,36. Za prvé, není to „dávkově intenzivní“, když cílem zůstává dodávat vysoké, toxické hladiny drogy během kratších časových období. Za druhé, protože metronomické režimy jsou mnohem méně toxické, obvykle nevyžadují podpůrný růstový faktor nebo jiná podpůrná opatření39,40. Na metronomickou chemoterapii tak lze pohlížet jako na formu účinné, nízkodávkované a dlouhodobé „udržovací“ chemoterapie, kterou lze použít samostatně36,38 nebo, což je důležitější, v kombinaci s dlouhodobou biologickou cílenou terapií, zejména s antiangiogenními léky, jako je např. jako anti-VEGFR-2 protilátky41 nebo malomolekulární multi-cílené inhibitory receptoru tyrosinkinázy antagonisty VEGFR-242. Může být také integrována se standardní chemoterapií typu MTD (maximální tolerovaná dávka), kdy po krátkých cyklech takové terapie „předem“ následuje dlouhodobá udržovací metronomická chemoterapie kombinovaná se souběžnými cílenými terapiemi41,42, nazývaná „chemo-switching“ 40. Mezi výhody metronomické chemoterapie patří snížená akutní toxicita, jako je myelosuprese vysokého stupně, zvracení, nauzea a mukotitida, 39,40 a někdy překvapivě dobrá účinnost proti nádorům rezistentním na léky38, snížené náklady při používání nepatentovaných chemoterapeutických léků a zvýšené pohodlí při používání perorální léky, které lze užívat doma36,39. Tyto potenciální výhody by mohly být užitečné pro dlouhodobou adjuvantní terapii raných stádií rakoviny, např. dlouhodobé denní perorální podávání léku, jako je UFUR(UFT; 5-FU proléčivo) po dobu 1~2 let bez přerušení43,45,46,50.

Důvodem, proč standardní chemoterapie s použitím maximální tolerované dávky (MTD), oddělených dlouhými 2-3týdenními přestávkami bez léku, není tak účinná jako antiangiogenní léčebný režim, je to, že poškození způsobené dělícím se endotelovým buňkám nádoru je do značné míry zvrácena během prodloužených přestávek bez léků, možná masivní hemopoézou podobnou mobilizací („rebound“) CEP, které pak ukrývají poškozené nádorové endotel a začaly opravovat poškození44. Zkrácení doby přerušení je tedy zásadní, aby se zajistilo, že se zabrání nebo minimalizuje proces opravy38. To zase vyžaduje použití relativně nízkých dávek drogy38.

Protinádorové účinky jednotlivých kombinací proti dvěma chemoterapeutickým lékům, dávkovaných a podávaných metronomickým způsobem, tj. denně (orálním podáním) v modelu pokročilého vysokoobjemového (koncového stádia) viscerálního metastatického onemocnění, kde je léčba zahájena v terminálních stádiích nemoci47.

Režimy metronomické chemoterapie v kombinaci s antiangiogenním lékem se přesunuly do fáze II klinického testování testování jak v adjuvantním, tak v metastatickém prostředí. Některé prozatímní výsledky klinických studií fáze II zahrnujících metastatický karcinom prsu nebo pokročilý, recidivující karcinom vaječníků vypadaly extrémně slibně48,49,50. Probíhající, plánované nebo nedávno dokončené klinické studie fáze II metronomické chemoterapie v kombinaci s látkou, jako je bevacizumab nebo thalidomid, by měly naznačit, zda je tato léčebná strategie slibná v léčbě metastatického a/nebo časného stadia lidského karcinomu.

I když nízké dávky cytotoxických léků v kombinaci s cílenými látkami mohou mít potenciální výhody, jak bylo vysvětleno dříve. Zbývá několik významných problémů, které je třeba překonat, aby se zvýšila úspěšnost v klinickém prostředí. Na prvním místě mezi nimi je současná empirie spojená se snahou určit optimální dávku a schéma podávání chemoterapeutik. Výzva spočívá v nalezení nejmenší dávky, která bude kontrolovat růst cílových buněk, a pak v nejčastějším dávkování, které tuto kontrolu maximalizuje. objev a aplikace funkčních náhradních markerů může být jedním z řešení, jak překonat problém stanovení metronomické dávky, jako je stanovení So, detekce změn hladin cirkulujícího TSP1 v séru nebo plazmě po podání různých nízkých dávek chemoterapeutik mohou být užitečné při stanovení optimální nízké dávky pro léčivo, jako je cyklofosfamid51.

Kromě hladiny TSP1 je nejdůležitějším přístupem při stanovení optimální metronomické nízké dávky pro daný režim metronomické chemoterapie hodnocení aktivit CEP nebo cirkulujících endoteliálních buněk (CEC). Jak již bylo uvedeno, mobilizace CEP z kostní dřeně do periferního oběhu je silně inhibována nízkou dávkou cyklofosfamidu, stejně jako životaschopnost CEP52. Lze předpokládat, že by mohl existovat přímý vztah mezi relativní účinností různých (nízkých) dávek metronomické chemoterapie a schopností těchto dávek snižovat hladiny CEP v periferní cirkulaci. Ve studii Shakeda et al., pomocí 4 různých režimů metronomické chemoterapie ve 4 různých preklinických modelech nádorů ke stanovení optimální biologické dávky (OBD), aniž by došlo k nadměrné toxicitě, bylo prokázáno, že OBD v každém modelu nádoru nápadně korelovaly s maximálním snížením CEP53. . Výsledky této studie naznačují, že tyto výsledky naznačují, že CEP mohou sloužit jako farmakodynamický biomarker pro stanovení OBD režimů metronomické chemoterapie.

Chápeme, že kombinace klinické studie s laboratorním buněčným/molekulárním testem je relevantní pro současný slibný hlavní proud, translační výzkum. Design tohoto pokusu splňuje tento koncept a byl by dobrým příkladem vedení v nemocnici Mackay Memorial.