頭頸部扁平上皮癌に対するテガフール/ウラシルによるメトロノミック化学療法

頭頸部扁平上皮がん (HNSCC) (鼻咽頭がんを除く) は、台湾のがん発生率の 4% から 5% を占めています。 患者の 3 分の 2 は進行した病期 (ステージ III および IV) であり、手術、放射線、化学療法などの集学的治療を受けています。 しかし、集学的治療を受けた患者で完全奏効が達成されたにもかかわらず、集学的治療後2年以内に一部の患者で再発が起こる可能性があります。

HNSCC は、1980 年代初頭から化学療法感受性腫瘍とみなされてきました。シスプラチンベースのフルオロウラシル (5-FU) との併用療法は、HNSCC 患者に対する最も一般的な化学療法レジメンです。 併用化学放射線療法 (CCRT) は、頭頸部がんの自然史によって概念的に支持されており、これは、局所領域療法を改善する第一の必要性と、全身療法を改善する二次的な必要性のみを示しています。 CCRT は、手術不能な患者または切除不能な疾患を有する患者で頻繁に研究されてきました 4。 いくつかの最近の研究およびメタ分析は、放射線療法単独と比較した場合、CCRT 後の優れた局所領域制御および/または生存率を示しています 3-12。

「欧州がん研究治療機構（EORTC）と放射線治療腫瘍学グループ（RTOG）によって設計された、2 つの同様の大規模前向き無作為化独立試験が実施され、シスプラチンと放射線の同時投与の役割が評価されました。リスクの高い頭頸部腫瘍の術後治療。 EORTC (#22931) 29 の研究では、局所進行頭頸部がん患者において併用療法が放射線療法単独よりも効果的であり、治療によって過度の晩期合併症が引き起こされないことが明らかになりました。 RTOG (#9501)30 試験では、術後の CCRT により、頭頸部がんを切除した高リスク患者の局所および局所制御率と無病生存率が大幅に改善されることがわかりました。しかし、併用療法は副作用の大幅な増加と関連していました。

集学的治療は、局所進行HNSCC患者の完全寛解率を高める可能性がありますが、患者は依然として高い再発率に直面しており、生存期間が短くなる可能性があります。 これらの理由から、信頼性の高い方法（たとえば）の開発と、局所的に高度な設定での再発を防ぐためのメトロノミック療法は、治療の結果を改善する可能性があります.

経口フルオロピリミジンプロドラッグであるウラシル-テガフール (UFT) は、日本および他のいくつかの国で市販されています。 1-(2-テトラヒドロフリル)-5-フルオロウラシル (5-FU) (FT; フトラフールまたはテガフールとも呼ばれる) とウラシルが 1:4 のモル比で構成されています。 FT は分解されることなく腸から容易に吸収され、肝臓で 5-FU に変換され、その後 2-フルオロ-b-アラニンに分解されます。 したがって、UFT は 5-FU の化学療法の作用機序を共有しています。 5-FU 代謝物 FdUMP は、チミジル酸シンターゼ (TS) の酵素活性に結合して阻害し、それによって DNA 合成を阻害します.13-17 ウラシルは、5-FU の代謝における律速酵素であるジヒドロピリミジン脱水素酵素 (DPD) の競合的阻害により、5-FU の 2-フルオロ-b-アラニンへの分解を強力に阻害します.18,19 5-FU 配置のこの変更は、腫瘍選択的であるようです。 経口摂取した場合、UFT と FT は、血液やその他の正常な組織で同等の 5-FU 分布を示しますが、UFT は腫瘍で 5-FU の分布が 5 ～ 10 倍大きくなります.20 ウラシルおよび/または FT の同時投与、したがって、FT.21の抗腫瘍活性を高めます ロイコボリン (LV) などの還元型葉酸補因子が十分な量存在する場合、5-FU (したがって FT) の細胞毒性効果は著しく増強されます。 細胞の葉酸プールは、FdUMP 酵素結合の重要な生化学的決定因子と考えられています.22-28 1 つの基本的な研究では、RENCA 腫瘍を有するマウスでは、テガフール/ウラシル治療が血管新生の阻害に関連する寿命の大幅な延長をもたらしたことが示されています。 これは再構成する必要があります。 たとえば、「RENCA 腫瘍を有するマウスのテガフール/ウラシル治療は、血管新生を阻害し、寿命の大幅な延長につながることが示されています。効果。 別の研究では、転移の開始と腫瘍血管新生の阻害に不可欠な癌血管系の形成は、腫瘍休眠療法の標的の 1 つです。 術後補助化学療法におけるテガフール/ウラシルの有効性は、いくつかの臨床試験で実証されています。 これらの研究からの基本的なデータは、テガフール/ウラシルの抗血管新生活性が全体的な抗腫瘍活性に寄与している可能性を示しており、これはこれまで 5-FU の細胞毒性効果によって媒介されると考えられていました。 したがって、テガフール/ウラシルは、転移を制御するための慢性的な術後補助化学療法レジメンにおいて特に有用であると思われます。

Lam et31al。 頭頸部癌の治療のためのレバミゾールとUFTによる術後化学療法の前向きランダム化研究を実施しました。 術後の経口化学療法において遠隔制御が改善される傾向が観察された。 副作用は最小限でした。 藤井正人はまた、UFT による補助化学療法が上顎洞癌の治療に有効であることを報告した。 5 年生存率は、UFT グループで 76.2%、対照グループで 17.9% でした32。

メトロノミック化学療法とは、化学療法薬を長期にわたり、休薬期間を延長せずに定期的に密接に投与することを指します 38。 そのため、それは「用量密度の高い」化学療法の形態ですが、後者のほとんどの形態とはいくつかの点で異なります 35,36。 第一に、目標が高毒性レベルの薬物を短期間で送達することである場合、それは「大量投与」ではありません。 第二に、メトロノーム療法は毒性がはるかに低いため、通常、支持成長因子やその他の支持療法を必要としません. したがって、メトロノーム化学療法は、効率的で低用量の長期の「維持」化学療法の一種と見なすことができ、単独で使用することも 36,38、さらに重要なことには、長期の生物学的標的療法、特に血管新生阻害薬などと組み合わせて使用​​することもできます。抗VEGFR-2抗体41または低分子多標的VEGFR-2アンタゴニスト受容体チロシンキナーゼ阻害剤42として。 また、標準的な MTD タイプ (最大耐用量) 化学療法と統合することもできます。この場合、そのような治療の短いコース (「前払い」) の後に、「化学切り替え」と呼ばれる同時標的療法と組み合わせた長期維持メトロノミック化学療法が続きます 41,42。 40。 メトロノーム化学療法の利点には、高度の骨髄抑制、嘔吐、吐き気、粘膜炎などの急性毒性の軽減、39,40、時には薬剤耐性腫瘍に対する驚くほど良好な活性、特許切れの化学療法薬を使用する際のコストの削減、および使用時の利便性の向上が含まれます。自宅で服用できる経口薬36,39。 これらの潜在的な利点は、初期段階の癌の長期補助療法に役立つ可能性があります。 UFUR (UFT; 5-FU プロドラッグ) などの薬物を 1 ～ 2 年間、中断なく毎日経口投与する 43,45,46,50。

最大耐用量 (MTD) を使用し、2 ～ 3 週間の長い休薬期間を設けた標準的な化学療法が、抗血管新生治療レジメンほど効果的でない理由は、腫瘍の分裂中の内皮細胞に与えられる損傷が、おそらく、CEP の大規模な造血様動員 (「リバウンド」) によって、その後損傷した腫瘍内皮細胞に戻り、損傷の修復に着手することによって、薬物を使用しない長い休憩期間中に大部分が逆転した 44。 したがって、休憩期間を短縮することは、修復プロセスを防止または最小限に抑えるために重要です。 これにより、比較的低用量の薬物を使用する必要があります38。

単剤対 2 つの化学療法薬の組み合わせによる抗腫瘍効果。 メトロノーム様式で、すなわち毎日 (経口送達による) 投薬および投与されます。病気の47。

抗血管新生薬と組み合わせたメトロノミック化学療法レジメンは、アジュバントと転移の両方の設定で第 II 相臨床試験に移行しました。 転移性乳癌または進行再発卵巣癌を含む第 II 相臨床試験の中間結果のいくつかは、非常に有望に見えました 48,49,50。 ベバシズマブやサリドマイドなどの薬剤と組み合わせたメトロノーム化学療法の進行中、計画中、または最近完了した第II相臨床試験は、この治療戦略が転移性および/または初期段階のヒト癌の治療に有望であるかどうかを示すはずです.

ただし、低用量の細胞毒性薬と標的薬剤を組み合わせると、前述のように潜在的な利点が得られる可能性があります。 臨床現場での成功を高めるために克服しなければならないいくつかの重要な課題が残っています。 これらの中で最も重要なのは、化学療法剤の最適な投与量と投与スケジュールを決定しようとする試みに関連する現在の経験論です。 課題は、標的細胞の増殖を制御する最小用量と、この制御を最大化する最も頻繁な用量を見つけることにあります。 機能的代理マーカーの発見と応用は、So の決定、さまざまな低用量の化学療法剤の投与後の血清または血漿中の循環 TSP1 レベルの変化の検出など、メトロノーム用量決定の問題を克服するための解決策の 1 つになる可能性があります。シクロホスファミドなどの薬物の最適な低用量を決定するのに役立つ可能性があります51。

TSP1 レベルに加えて、特定のメトロノーム化学療法レジメンに最適なメトロノーム低用量を決定する上で最も重要なアプローチは、CEP または循環内皮細胞 (CEC) の活性の評価です。 前述のように、骨髄から末梢循環への CEP の動員は、CEP の生存率と同様に、低用量のシクロホスファミドによって強く阻害されます 52。 異なる（低）用量のメトロノーム化学療法の相対的有効性と、これらの用量が末梢循環中の CEP レベルを低下させる能力との間に直接的な関係がある可能性があると考えられます。 Shaked らによる研究では、4 つの異なる前臨床腫瘍モデルで 4 つの異なるメトロノミック化学療法レジメンを使用して、過剰な毒性を引き起こすことなく最適な生物学的用量 (OBD) を確立したところ、各腫瘍モデルの OBD が CEP の最大減少と著しく相関していることが実証されました 53。 . この研究の結果は、これらの結果が、メトロノミック化学療法レジメンの OBD を決定するための薬力学的バイオマーカーとして CEP が役立つ可能性があることを示唆していることを示唆しています。

臨床試験と実験室の細胞/分子アッセイの組み合わせは、現在の有望な主流であるトランスレーショナルリサーチに関連していると私たちは理解しています。 この試験の設計はこの概念を満たし、マッケイ記念病院で実施する良い例となるでしょう。