Metronom kemoterapi med tegafur/uracil til hoved- og halspladecellekræft

Hoved- og halspladecellekræft (HNSCC) (eksklusive nasopharyngeal cancer) tegner sig for 4 % til 5 % af kræftforekomsten i Taiwan.1 Lokaliseret sygdom kan helbredes ved kirurgi og bestråling. To tredjedele af patienterne har fremskredne stadier af sygdommen (stadium III og IV) og behandles med multimodalitetsterapi, herunder kirurgi, stråling og kemoterapi. På trods af opnåelse af fuldstændig respons hos patienter, der modtager multimodalitetsterapi, kan der dog forekomme tilbagefald hos nogle af patienterne inden for to år efter multimodalitetsbehandling.

HNSCC er blevet betragtet som en kemosensitiv tumor siden begyndelsen af ​​1980'erne. Cisplatin-baseret kombinationsbehandling med fluorouracil (5-FU) er den mest almindelige kemoterapibehandling for patienter med HNSCC. Samtidig kemoradioterapi (CCRT) er konceptuelt understøttet af hoved- og halscancers naturlige historie, hvilket indikerer et primært behov for at forbedre lokoregional terapi og kun et sekundært behov for at forbedre systemisk terapi. CCRT er ofte blevet undersøgt hos inoperable patienter eller hos dem med ikke-operable sygdom4. Adskillige nyere undersøgelser og metaanalyser har indikeret overlegne lokoregionale kontrol- og/eller overlevelsesrater efter CCRT sammenlignet med strålebehandling alene3-12.

"To lignende, storstilede, prospektive randomiserede uafhængige forsøg designet af Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Kræft (EORTC) og Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) blev udført for at evaluere rollen af ​​samtidig administration af cisplatin med stråling i postoperativ behandling af højrisiko hoved- og halstumorer. EORTC (#22931) 29-undersøgelsen afslørede, at kombinationsbehandling var mere effektiv end strålebehandling alene hos patienter med lokalt fremskreden hoved- og halscancer, og at behandlingen ikke forårsagede et unødigt antal senkomplikationer. RTOG (#9501)30-studiet viste, at postoperativ CCRT signifikant forbedrede frekvensen af ​​lokal og regional kontrol og sygdomsfri overlevelse hos højrisikopatienter med resekeret hoved- og halscancer; dog var den kombinerede behandling forbundet med en væsentlig stigning i bivirkninger.

Multimodalitetsterapi kan opnå en højere fuldstændig responsrate for patienter med lokalt fremskreden HNSCC, men patienterne står stadig over for høj tilbagevendende frekvens, der kan reducere overlevelsestiden. Af disse grunde kan udviklingen af ​​pålidelige metoder (f.eks.) og metronomisk terapi for at forhindre tilbagefald i lokalt avancerede omgivelser forbedre resultatet af behandlingen.

Uracil-tegafur (UFT), et oralt fluoropyrimidin-prodrug, er kommercielt tilgængeligt i Japan og i flere andre lande. Den er sammensat af 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (5-FU) (FT; også ftorafur eller tegafur) og uracil i et molforhold på 1:4. FT absorberes let gennem tarmen uden nedbrydning og omdannes i leveren til 5-FU og nedbrydes efterfølgende til 2-fluor-b-alanin. Således deler UFT den kemoterapeutiske virkningsmekanisme af 5-FU. 5-FU-metabolitten FdUMP binder og hæmmer den enzymatiske aktivitet af thymidylatsyntase (TS) og hæmmer derved DNA-syntesen.13-17 Uracil hæmmer kraftigt nedbrydningen af ​​5-FU til 2-fluor-b-alanin ved kompetitiv hæmning af dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), det hastighedsbegrænsende enzym i metabolismen af ​​5-FU.18,19 Denne ændring af 5-FU-disposition synes at være tumorselektiv. Når det tages oralt, giver UFT og FT en sammenlignelig fordeling af 5-FU i blod og andre normale væv, men UFT resulterer i 5-10 gange større fordeling af 5-FU i tumorer.20 Samtidig administration af uracil og/eller FT, øger derfor antitumoraktiviteten af ​​FT.21 De cytotoksiske virkninger af 5-FU (og dermed FT) kan forstærkes markant, hvis tilstrækkelige mængder af reduceret folatcofaktor, såsom leucovorin (LV), er til stede. Cellulære folatpuljer betragtes som en vigtig biokemisk determinant for FdUMP enzymbinding.22-28 En grundlæggende undersøgelse har vist, at i mus, der bærer RENCA-tumorer, resulterede tegafur/uracil-behandling i signifikant forlængelse af deres levetid, hvilket var forbundet med hæmning af angiogenese. Dette bør genkomponeres. For eksempel, "Tegafur/uracil-behandling af mus med RENCA-tumorer har vist sig at hæmme angiogenese, hvilket fører til en betydelig forlængelse af levetiden. To metabolitter af tegafur/uracil, nemlig GHB33,34 og GBL blev fundet at være ansvarlige for disse effekter. I en anden undersøgelse er dannelsen af ​​cancervaskulatur, der er afgørende for initiering af metastase og hæmning af tumorangiogenese, et af målene i tumordvaleterapi. Effekten af ​​tegafur/uracil i postoperativ adjuverende kemoterapi er blevet påvist i flere kliniske forsøg. De grundlæggende data fra disse undersøgelser indikerer et muligt bidrag fra den antiangiogene aktivitet af tegafur/uracil til dets samlede antitumoraktivitet, som indtil nu har været antaget at være medieret af de cytotoksiske virkninger af 5-FU. Tegafur/uracil ser således ud til at være særligt anvendelig i et kronisk postoperativt adjuverende kemoterapiregime til at kontrollere metastaser.

Lam et31 al. gennemførte et prospektivt randomiseret studie af postoperativ kemoterapi med levamisol og UFT til behandling af hoved- og halskarcinom. En tendens til bedre fjernkontrol i postoperativ oral kemoterapi blev observeret. Bivirkningerne var minimale. Masato Fujii rapporterede også, at adjuverende kemoterapi med UFT var effektiv til behandling af maxillary sinus carcinom. 5-års overlevelsen var 76,2% for UFT-gruppen og 17,9% for kontrolgruppen32.

Metronomisk kemoterapi refererer til tæt, regelmæssig administration af et kemoterapeutisk lægemiddel over længere perioder, uden forlængede lægemiddelfrie pauseperioder38. Som sådan er det en form for "dosistæt" kemoterapi, men adskiller sig fra de fleste former for sidstnævnte på flere måder35,36. For det første er det ikke "dosis intens", når målet er at levere høje, toksiske niveauer af lægemiddel over kortere tidsrum. For det andet, fordi metronomiske regimer er meget mindre toksiske, kræver de normalt ikke understøttende vækstfaktor eller andre understøttende plejeforanstaltninger39,40. Metronom kemoterapi kan således ses som en form for effektiv, lavdosis og langvarig 'vedligeholdelse' kemoterapi, der kan bruges alene36,38, eller endnu vigtigere, kombineret med langsigtede biologiske målrettede terapier, især med antiangiogene lægemidler som f.eks. som anti-VEGFR-2 antistoffer41 eller små molekyle multi-målrettede VEGFR-2 antagonist receptor tyrosinkinaseinhibitorer42. Den kan også integreres med standard kemoterapi af MTD-typen (maksimal tolereret dosis), hvor korte forløb med sådan terapi, 'forud', efterfølges af langsigtet vedligeholdelsesmetronomisk kemoterapi kombineret med samtidige målrettede terapier41,42, kaldet "kemo-switching" 40. Fordelene ved metronomisk kemoterapi omfatter reducerede akutte toksiciteter, såsom høj grad af myelosuppression, opkastning, kvalme og mucotitis, 39,40 og nogle gange overraskende god aktivitet mod lægemiddelresistente tumorer38, reducerede omkostninger ved brug af ikke-patenterede kemoterapeutiske lægemidler og øget bekvemmelighed ved brug oral medicin, der kan tages derhjemme36,39. Disse potentielle fordele kunne være nyttige til langvarig adjuverende terapi af cancer i tidlige stadier, f.eks. langsigtet daglig oral administration af et lægemiddel såsom UFUR(UFT; et 5-FU prodrug) i 1~2 år uden pauser43,45,46,50.

Grunden til, at standard kemoterapi, ved brug af en maksimal tolereret dosis (MTD), adskilt af lange 2-3 ugers lægemiddelfri pauseperioder, ikke er så effektiv som et antiangiogene behandlingsregime, er, at skaden påført tumorens delende endotelceller er. stort set vendt under de forlængede lægemiddelfrie pauseperioder, måske af en massiv hæmopoiesis-lignende mobilisering ('rebound') af CEP'er, som derefter hjemsted for beskadiget tumorendotel og gik i gang med at reparere skaden44. Derfor er det afgørende at afkorte pauseperioderne for at sikre, at reparationsprocessen forhindres eller minimeres38. Dette kræver igen relativt lave doser af lægemidlet38.

Antitumorvirkningerne af enkelt- versus to kemoterapeutiske lægemiddelkombinationer, doseret og administreret på en metronomisk måde, dvs. dagligt (ved oral levering) i en model med fremskreden visceral metastatisk sygdom med højt volumen (slutstadiet), hvor behandlingen påbegyndes i terminale stadier af sygdom47.

Metronomiske kemoterapiregimer kombineret med et antiangiogent lægemiddel er flyttet ind i fase II kliniske forsøgstests både i adjuverende og metastatiske omgivelser. Nogle foreløbige resultater af fase II kliniske forsøg, der involverede metastatisk brystkræft eller fremskreden, tilbagevendende ovariecancer så yderst lovende ud48,49,50. Igangværende, planlagte eller nyligt afsluttede fase II kliniske forsøg med metronomisk kemoterapi kombineret med et middel såsom bevacizumab eller thalidomid bør indikere, hvorvidt denne behandlingsstrategi er lovende i behandlingen af ​​metastatisk og/eller tidligt stadium af human cancer.

Selvom lavdosis cytotoksiske lægemidler kombineret med målrettede midler kan have potentielle fordele som forklaret tidligere. Der er stadig flere væsentlige udfordringer, der skal overvindes for at øge succesen i det kliniske miljø. Fremst blandt disse er den nuværende empiri forbundet med at forsøge at bestemme den optimale dosis og tidsplan for administration af kemoterapeutika. Udfordringen ligger i at finde den mindste dosis, der vil kontrollere væksten af ​​målceller, og derefter den hyppigste dosering, der vil maksimere denne kontrol. opdagelsen og anvendelsen af ​​funktionelle surrogatmarkører kan være en af ​​løsningerne til at overvinde problemet med metronomisk dosisbestemmelse, såsom bestemmelse af So, påvisning af ændringer i niveauer af cirkulerende TSP1-niveauer i serum eller plasma efter administration af forskellige lave doser kemoterapeutika kan være nyttig til at bestemme den optimale lave dosis for et lægemiddel såsom cyclophosphamid51.

Ud over TSP1-niveauet er den vigtigste tilgang til bestemmelse af den optimale metronomiske lave dosis for et givet metronomisk kemoterapiregime evaluering af aktiviteterne af CEP'er eller cirkulerende endotelceller (CEC'er). Som tidligere diskuteret hæmmes CEPs mobilisering fra knoglemarven ind i det perifere kredsløb stærkt af lavdosis cyclophosphamid, ligesom CEP levedygtighed52. Det kan antages, at der kunne være en direkte sammenhæng mellem den relative effektivitet af forskellige (lave) doser af metronomisk kemoterapi og disse dosers evne til at reducere niveauer af CEP'er i den perifere cirkulation. I en undersøgelse foretaget af Shaked et al., viste anvendelse af 4 forskellige metronomiske kemoterapiregimer i 4 forskellige prækliniske tumormodeller til at etablere optimal biologisk dosis (OBD) uden at forårsage overdreven toksicitet, at OBD'erne i hver tumormodel var slående korreleret med den maksimale reduktion i CEP'er53 . Resultaterne af denne undersøgelse antydede, at disse resultater antydede, at CEP'er kan tjene som en farmakodynamisk biomarkør til at bestemme OBD for metronomiske kemoterapiregimer.

Det er vores forståelse, at kombinationen af ​​kliniske forsøg med laboratoriecellulær/molekylær assay er relevant for den nuværende lovende mainstream, translationel forskning. Udformningen af ​​dette forsøg opfylder dette koncept og ville være et godt eksempel på at udføre på Mackay Memorial hospital.