Metronomische Chemotherapie mit Tegafur/Uracil bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom

Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome (HNSCC) (ohne Nasen-Rachen-Krebs) machen 4 % bis 5 % der Krebsinzidenz in Taiwan aus.1 Lokalisierte Erkrankungen können durch Operation und Bestrahlung geheilt werden. Zwei Drittel der Patienten befinden sich in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit (Stadium III und IV) und werden mit einer multimodalen Therapie behandelt, die Operation, Bestrahlung und Chemotherapie umfasst. Trotz des Erreichens eines vollständigen Ansprechens bei Patienten, die eine multimodale Therapie erhalten, können jedoch bei einigen Patienten innerhalb von zwei Jahren nach der multimodalen Therapie Rezidive auftreten.

HNSCC gilt seit den frühen 1980er Jahren als chemosensitiver Tumor. Die Cisplatin-basierte Kombinationstherapie mit Fluorouracil (5-FU) ist die häufigste Chemotherapie für Patienten mit HNSCC. Die begleitende Radiochemotherapie (CCRT) wird konzeptionell durch den natürlichen Verlauf von Kopf-Hals-Karzinomen gestützt, was auf einen primären Bedarf zur Verbesserung der lokoregionären Therapie und nur auf einen sekundären Bedarf zur Verbesserung der systemischen Therapie hinweist. CCRT wurde häufig bei inoperablen Patienten oder Patienten mit inoperabler Erkrankung untersucht4. Mehrere neuere Studien und Metaanalysen haben eine überlegene lokoregionäre Kontrolle und/oder Überlebensraten nach CCRT im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie gezeigt3-12.

„Zwei ähnliche, groß angelegte, prospektive, randomisierte, unabhängige Studien, die von der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) und der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) entworfen wurden, wurden durchgeführt, um die Rolle der gleichzeitigen Verabreichung von Cisplatin mit Bestrahlung bei der postoperative Behandlung von Hochrisiko-Kopf-Hals-Tumoren. Die Studie EORTC (#22931) 29 zeigte, dass die Kombinationstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor wirksamer war als die Strahlentherapie allein und dass die Behandlung keine übermäßige Anzahl von Spätkomplikationen verursachte. Die Studie RTOG (#9501)30 ergab, dass die postoperative CCRT die Raten der lokalen und regionalen Kontrolle und des krankheitsfreien Überlebens bei Hochrisikopatienten mit reseziertem Kopf-Hals-Tumor signifikant verbesserte; Die kombinierte Behandlung war jedoch mit einer erheblichen Zunahme von Nebenwirkungen verbunden.

Eine multimodale Therapie kann bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HNSCC eine höhere vollständige Ansprechrate erreichen, jedoch sind die Patienten immer noch mit einer hohen Rezidivrate konfrontiert, die die Überlebenszeit verkürzen könnte. Aus diesen Gründen kann die Entwicklung zuverlässiger Methoden (zum Beispiel) und der metronomischen Therapie zur Verhinderung eines Rückfalls bei lokal fortgeschrittenem Setting das Behandlungsergebnis verbessern.

Uracil-Tegafur (UFT), ein orales Fluoropyrimidin-Prodrug, ist in Japan und mehreren anderen Ländern im Handel erhältlich. Es besteht aus 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-Fluorouracil (5-FU) (FT; auch Ftorafur oder Tegafur) und Uracil im Molverhältnis 1:4. FT wird ohne Abbau leicht durch den Darm resorbiert und in der Leber zu 5-FU umgewandelt und anschließend zu 2-Fluor-b-Alanin abgebaut. Somit teilt UFT den chemotherapeutischen Wirkungsmechanismus von 5-FU. Der 5-FU-Metabolit FdUMP bindet und hemmt die enzymatische Aktivität der Thymidylat-Synthase (TS), wodurch die DNA-Synthese gehemmt wird.13-17 Uracil hemmt stark den Abbau von 5-FU zu 2-Fluor-b-Alanin durch kompetitive Hemmung von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym im Metabolismus von 5-FU.18,19 Diese Veränderung der 5-FU-Disposition scheint tumorselektiv zu sein. Bei oraler Einnahme führen UFT und FT zu einer vergleichbaren Verteilung von 5-FU im Blut und anderen normalen Geweben, aber UFT führt zu einer 5- bis 10-fach größeren Verteilung von 5-FU in Tumoren.20 Gleichzeitige Verabreichung von Uracil und/oder FT, verstärkt daher die Anti-Tumor-Aktivität von FT.21 Die zytotoxischen Wirkungen von 5-FU (und damit FT) können deutlich verstärkt werden, wenn ausreichende Mengen an reduziertem Folat-Cofaktor wie Leucovorin (LV) vorhanden sind. Zelluläre Folatpools gelten als wichtige biochemische Determinante der FdUMP-Enzymbindung.22-28 Eine grundlegende Studie hat gezeigt, dass bei Mäusen mit RENCA-Tumoren die Behandlung mit Tegafur/Uracil zu einer signifikanten Verlängerung ihrer Lebensdauer führte, was mit der Hemmung der Angiogenese einherging. Dies sollte neu zusammengestellt werden. Beispielsweise „hat sich gezeigt, dass die Behandlung von Mäusen mit RENCA-Tumoren mit Tegafur/Uracil die Angiogenese hemmt, was zu einer signifikanten Verlängerung der Lebensspanne führt Auswirkungen. In einer anderen Studie ist die Bildung von Krebsgefäßen, die für die Initiierung von Metastasen und die Hemmung der Tumorangiogenese wesentlich sind, eines der Ziele in der Tumorruhetherapie. Die Wirksamkeit von Tegafur/Uracil in der postoperativen adjuvanten Chemotherapie wurde in mehreren klinischen Studien nachgewiesen. Die grundlegenden Daten aus diesen Studien weisen auf einen möglichen Beitrag der anti-angiogenen Aktivität von Tegafur/Uracil zu seiner gesamten Anti-Tumor-Aktivität hin, von der bisher angenommen wurde, dass sie durch die zytotoxischen Wirkungen von 5-FU vermittelt wird. Daher scheint Tegafur/Uracil in einer chronischen postoperativen adjuvanten Chemotherapie zur Kontrolle der Metastasierung besonders nützlich zu sein.

Lam et31al. führten eine prospektive randomisierte Studie zur postoperativen Chemotherapie mit Levamisol und UFT zur Behandlung von Kopf-Hals-Karzinomen durch. Bei der postoperativen oralen Chemotherapie wurde ein Trend zu besserer Fernkontrolle beobachtet. Die Nebenwirkungen waren minimal. Masato Fujii berichtete auch, dass die adjuvante Chemotherapie mit UFT zur Behandlung des Kieferhöhlenkarzinoms wirksam sei. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 76,2 % für die UFT-Gruppe und 17,9 % für die Kontrollgruppe32.

Metronomische Chemotherapie bezieht sich auf die engmaschige, regelmäßige Verabreichung eines Chemotherapeutikums über längere Zeiträume ohne ausgedehnte arzneimittelfreie Pausen38. Als solches ist sie eine Form der „dosisdichten“ Chemotherapie, unterscheidet sich jedoch in mehrfacher Hinsicht von den meisten Formen der letzteren35,36. Erstens ist es nicht "dosisintensiv", wenn das Ziel darin besteht, hohe, toxische Arzneimittelspiegel über kürzere Zeiträume abzugeben. Zweitens erfordern metronomische Therapien, da sie viel weniger toxisch sind, normalerweise keinen unterstützenden Wachstumsfaktor oder andere unterstützende Pflegemaßnahmen39,40. Die metronomische Chemotherapie kann daher als eine Form einer effizienten, niedrig dosierten und langfristigen „Erhaltungs“-Chemotherapie angesehen werden, die allein angewendet werden kann36,38 oder, was noch wichtiger ist, in Kombination mit langfristigen biologischen zielgerichteten Therapien, insbesondere mit antiangiogenen Arzneimitteln wie z als Anti-VEGFR-2-Antikörper41 oder niedermolekulare, mehrfach zielgerichtete VEGFR-2-Antagonist-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren42. Es kann auch in eine Standard-Chemotherapie vom MTD-Typ (maximal verträgliche Dosis) integriert werden, bei der auf kurze Kurse einer solchen Therapie „im Voraus“ eine langfristige metronomische Chemotherapie in Kombination mit gleichzeitigen zielgerichteten Therapien folgt41,42, die als „Chemo-Switching“ bezeichnet wird. 40. Zu den Vorteilen der metronomischen Chemotherapie gehören reduzierte akute Toxizitäten, wie hochgradige Myelosuppression, Erbrechen, Übelkeit und Mukotitis, 39,40 und manchmal überraschend gute Aktivität gegen arzneimittelresistente Tumore38, reduzierte Kosten bei der Verwendung von nicht patentgeschützten Chemotherapeutika und erhöhte Benutzerfreundlichkeit bei der Anwendung orale Medikamente, die zu Hause eingenommen werden können36,39. Diese potenziellen Vorteile könnten für eine adjuvante Langzeittherapie von Krebs im Frühstadium nützlich sein, z. tägliche orale Langzeitverabreichung eines Arzneimittels wie UFUR (UFT; ein 5-FU-Prodrug) für 1–2 Jahre ohne Unterbrechungen43,45,46,50.

Der Grund, warum eine Standard-Chemotherapie unter Verwendung einer maximal tolerierten Dosis (MTD), getrennt durch lange 2–3-wöchige arzneimittelfreie Pausen, nicht so wirksam ist wie ein antiangiogenes Behandlungsschema, ist der Schaden, der den sich teilenden Endothelzellen des Tumors zugefügt wird während der ausgedehnten arzneimittelfreien Pausen weitgehend rückgängig gemacht, möglicherweise durch eine massive Hämatopoese-ähnliche Mobilisierung („Rebound“) von CEPs, die sich dann an das beschädigte Tumorendothel ansiedeln und sich daran machen, den Schaden zu reparieren44. Daher ist die Verkürzung der Pausenzeiten entscheidend, um sicherzustellen, dass der Reparaturprozess verhindert oder minimiert wird38. Dies wiederum erfordert die Verwendung relativ niedriger Arzneimitteldosen38.

Die Antitumorwirkungen von einzelnen gegenüber zwei Chemotherapeutika-Kombinationen, dosiert und verabreicht in metronomischer Weise, d. h. täglich (durch orale Verabreichung) in einem Modell für fortgeschrittene hochvolumige (Endstadium) viszerale Metastasen, bei denen die Therapie im Endstadium begonnen wird von Krankheit47.

Metronomic-Chemotherapieschemata in Kombination mit einem antiangiogenen Medikament sind in Phase-II-Studien sowohl im adjuvanten als auch im metastasierenden Setting eingezogen. Einige Zwischenergebnisse klinischer Phase-II-Studien mit metastasierendem Brustkrebs oder fortgeschrittenem, rezidivierendem Eierstockkrebs sahen äußerst vielversprechend aus48,49,50. Laufende, geplante oder kürzlich abgeschlossene klinische Phase-II-Studien zur metronomischen Chemotherapie in Kombination mit einem Wirkstoff wie Bevacizumab oder Thalidomid sollten zeigen, ob diese Behandlungsstrategie bei der Behandlung von metastasierendem und/oder Krebs im Frühstadium vielversprechend ist oder nicht.

Obwohl niedrig dosierte zytotoxische Medikamente in Kombination mit zielgerichteten Wirkstoffen potenzielle Vorteile haben können, wie zuvor erläutert. Es bleiben noch einige bedeutende Herausforderungen, die überwunden werden müssen, um den Erfolg im klinischen Umfeld zu steigern. Unter diesen ist an erster Stelle die gegenwärtige Empirie, die mit dem Versuch verbunden ist, die optimale Dosis und den Zeitplan für die Verabreichung von Chemotherapeutika zu bestimmen. Die Herausforderung besteht darin, die kleinste Dosis zu finden, die das Wachstum der Zielzellen kontrolliert, und dann die häufigste Dosierung, die diese Kontrolle maximiert. Die Entdeckung und Anwendung funktioneller Surrogatmarker könnte eine der Lösungen sein, um das Problem der metronomischen Dosisbestimmung zu überwinden, wie z. B. die Bestimmung der So, die Erkennung von Änderungen der Spiegel zirkulierender TSP1-Spiegel im Serum oder Plasma nach Verabreichung verschiedener niedriger Dosen von Chemotherapeutika könnte bei der Bestimmung der optimalen niedrigen Dosis für ein Medikament wie Cyclophosphamid hilfreich sein51.

Neben dem TSP1-Spiegel ist der wichtigste Ansatz zur Bestimmung der optimalen metronomischen niedrigen Dosis für ein bestimmtes metronomisches Chemotherapieschema die Bewertung der Aktivitäten von CEPs oder zirkulierenden Endothelzellen (CECs). Wie bereits erwähnt, wird die Mobilisierung von CEPs aus dem Knochenmark in den peripheren Kreislauf ebenso wie die Lebensfähigkeit von CEPs durch niedrig dosiertes Cyclophosphamid stark gehemmt52. Es könnte angenommen werden, dass es eine direkte Beziehung zwischen der relativen Wirksamkeit verschiedener (niedriger) Dosen der metronomischen Chemotherapie und der Fähigkeit dieser Dosen geben könnte, die CEP-Spiegel im peripheren Kreislauf zu senken. In einer Studie von Shaked et al., die 4 unterschiedliche metronomische Chemotherapieschemata in 4 verschiedenen präklinischen Tumormodellen verwendete, um die optimale biologische Dosis (OBD) zu ermitteln, ohne übermäßige Toxizität zu verursachen, zeigte sich, dass die OBDs in jedem Tumormodell auffallend mit der maximalen Reduktion der CEPs korrelierten53 . Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass CEPs als pharmakodynamischer Biomarker dienen können, um die OBD von metronomischen Chemotherapieschemata zu bestimmen.

Nach unserem Verständnis ist die Kombination von klinischen Studien mit zellulären/molekularen Assays im Labor für den derzeit vielversprechenden Mainstream, die translationale Forschung, relevant. Das Design dieser Studie erfüllt dieses Konzept und wäre ein gutes Beispiel für die Durchführung im Mackay Memorial Hospital.