Metronominen kemoterapia Tegafuurilla/Urasiililla pään ja kaulan okasolusyöpään

Pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC) (lukuun ottamatta nenänielun syöpää) muodostaa 4–5 % syövän ilmaantuvuudesta Taiwanissa.1 Paikallinen sairaus on parannettavissa leikkauksella ja säteilytyksellä. Kahdella kolmasosalla potilaista on taudin pitkälle edennyt vaihe (vaihe III ja IV), ja heitä hoidetaan multimodaalisella hoidolla, mukaan lukien leikkaus, sädehoito ja kemoterapia. Huolimatta täydellisistä vasteista multimodaalihoitoa saavilla potilailla, uusiutumista saattaa esiintyä joillakin potilailla kahden vuoden sisällä multimodaalihoidon jälkeen.

HNSCC:tä on pidetty kemosensitiivisenä kasvaimena 1980-luvun alusta lähtien. Sisplatiinipohjainen yhdistelmähoito fluorourasiilin (5-FU) kanssa on yleisin kemoterapiahoito HNSCC-potilaille. Samanaikaista kemoradioterapiaa (CCRT) tukee käsitteellisesti pään ja kaulan syövän luonnollinen historia, mikä osoittaa ensisijaisen tarpeen parantaa alueellista hoitoa ja vain toissijaista tarvetta parantaa systeemistä hoitoa. CCRT:tä on usein tutkittu potilailla, joilla ei ole leikkausta tai joilla on leikkauskelvoton sairaus4. Useat viimeaikaiset tutkimukset ja meta-analyysit ovat osoittaneet paremman paikallisen kontrollin ja/tai eloonjäämisasteen CCRT:n jälkeen verrattuna pelkkään sädehoitoon3-12.

"Kaksi samanlaista, laajamittaista, prospektiivista satunnaistettua riippumatonta tutkimusta, jotka ovat suunnitelleet Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön (EORTC) ja Radiation Therapy Oncology Groupin (RTOG), arvioitiin sisplatiinin ja säteilyn samanaikaisen annon roolia. suuren riskin pään ja kaulan kasvainten leikkauksen jälkeinen hoito. EORTC (#22931) 29 -tutkimus paljasti, että yhdistelmähoito oli tehokkaampaa kuin pelkkä sädehoito potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt pään ja kaulan syöpä, ja että hoito ei aiheuttanut kohtuuttomasti myöhäisiä komplikaatioita. RTOG (#9501)30-tutkimuksessa havaittiin, että leikkauksen jälkeinen CCRT paransi merkittävästi paikallisen ja alueellisen kontrollin ja taudista vapaan eloonjäämisen astetta korkean riskin potilailla, joilla oli resektoitu pään ja kaulan syöpä; yhdistelmähoitoon liittyi kuitenkin haittavaikutusten huomattava lisääntyminen.

Multimodaalisella hoidolla voidaan saavuttaa korkeampi täydellinen vasteprosentti potilailla, joilla on paikallisesti edennyt HNSCC, mutta potilailla on edelleen suuri uusiutumisaste, mikä saattaa lyhentää eloonjäämisaikaa. Näistä syistä luotettavien menetelmien (esimerkiksi) ja metronomisen hoidon kehittäminen uusiutumisen estämiseksi paikallisesti kehittyneissä olosuhteissa voi parantaa hoidon tuloksia.

Urasiili-tegafuuri (UFT), oraalinen fluoripyrimidiiniaihiolääke, on saatavilla kaupallisesti Japanissa ja useissa muissa maissa. Se koostuu 1-(2-tetrahydrofuryyli)-5-fluorourasiilista (5-FU) (FT; myös ftorafuuri tai tegafuuri) ja urasiilista moolisuhteessa 1:4. FT imeytyy helposti suoliston läpi hajoamatta ja muuttuu maksassa 5-FU:ksi ja hajoaa myöhemmin 2-fluori-b-alaniiniksi. Siten UFT jakaa 5-FU:n kemoterapeuttisen vaikutusmekanismin. 5-FU:n metaboliitti FdUMP sitoutuu ja estää tymidylaattisyntaasin (TS) entsymaattista aktiivisuutta ja estää siten DNA-synteesiä.13-17 Urasiili estää voimakkaasti 5-FU:n hajoamista 2-fluori-b-alaniiniksi estämällä kilpailukykyisesti dihydropyrimidiinidehydrogenaasia (DPD), joka on 5-FU:n metaboliaa rajoittava entsyymi.18,19 Tämä 5-FU-disposition muutos näyttää olevan kasvainselektiivinen. Suun kautta otettuna UFT ja FT antavat vertailukelpoisen 5-FU:n jakautumisen veressä ja muissa normaaleissa kudoksissa, mutta UFT johtaa 5-10 kertaa suurempaan 5-FU:n jakautumiseen kasvaimissa.20 Urasiilin ja/tai FT:n samanaikainen anto, siksi tehostaa FT.21:n kasvainten vastaista aktiivisuutta 5-FU:n (ja siten FT:n) sytotoksisia vaikutuksia voidaan tehostaa huomattavasti, jos läsnä on riittävä määrä pelkistettyä folaattikofaktoria, kuten leukovoriinia (LV). Solujen folaattipooleja pidetään tärkeänä FdUMP-entsyymin sitoutumisen biokemiallisena tekijänä.22-28 Yksi perustutkimus on osoittanut, että hiirillä, joilla oli RENCA-kasvaimia, tegafuuri/urasiilihoito pidensi merkittävästi niiden elinikää, mikä liittyi angiogeneesin estoon. Tämä pitäisi muotoilla uudelleen. Esimerkiksi "RENCA-kasvaimia sairastavien hiirten tetrafuuri/urasiilihoidon on osoitettu estävän angiogeneesiä, mikä pidentää merkittävästi elinikää. Tegafuuri/urasiilin kahden metaboliitin, nimittäin GHB33:n, 34:n ja GBL:n, havaittiin olevan vastuussa näistä tehosteita. Toisessa tutkimuksessa syövän verisuonten muodostuminen, joka on välttämätön etäpesäkkeiden alkamiselle ja kasvaimen angiogeneesin estämiselle, on yksi tuumorin lepotilan hoidon kohteista. Tegafuuri/urasiilin tehokkuus postoperatiivisessa adjuvanttikemoterapiassa on osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näiden tutkimusten perustiedot osoittavat tegafuuri/urasiilin antiangiogeenisen vaikutuksen mahdollisen vaikutuksen sen yleiseen kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen, jonka tähän asti on ajateltu välittyvän 5-FU:n sytotoksisten vaikutusten kautta. Siten tegafuuri/urasiili näyttää olevan erityisen käyttökelpoinen kroonisessa leikkauksen jälkeisessä adjuvanttikemoterapiaohjelmassa etäpesäkkeiden hallitsemiseksi.

Lam et31al. suoritti prospektiivisen satunnaistetun tutkimuksen levamisolin ja UFT:n jälkeisestä kemoterapiasta pään ja kaulan karsinooman hoitoon. Leikkauksen jälkeisessä oraalisessa kemoterapiassa havaittiin suuntaus kohti parempaa etähallintaa. Sivuvaikutukset olivat minimaaliset. Masato Fujii raportoi myös, että adjuvanttikemoterapia UFT:llä oli tehokas poskiontelokarsinooman hoidossa. Viiden vuoden elossaoloaika oli 76,2 % UFT-ryhmässä ja 17,9 % kontrolliryhmässä32.

Metronominen kemoterapia tarkoittaa kemoterapeuttisen lääkkeen tiivistä, säännöllistä antoa pitkiä aikoja ilman pitkiä lääkevapaita taukojaksoja38. Sellaisenaan se on "annostiheän" kemoterapian muoto, mutta eroaa useimmista jälkimmäisen muodoista useilla tavoilla35,36. Ensinnäkin se ei ole "annosvoimakasta", kun tavoitteena on edelleen toimittaa korkeat, myrkylliset lääkkeen tasot lyhyemmässä ajassa. Toiseksi, koska metronomiset hoito-ohjelmat ovat paljon vähemmän myrkyllisiä, ne eivät yleensä vaadi tukikasvutekijää tai muita tukihoitotoimenpiteitä39,40. Metronominen kemoterapia voidaan näin ollen nähdä tehokkaan, pieniannoksisen ja pitkäaikaisen "ylläpitohoidon" kemoterapian muotona, jota voidaan käyttää sellaisenaan36,38 tai mikä vielä tärkeämpää, yhdistettynä pitkäaikaisiin biologisiin kohdennettuihin hoitoihin, erityisesti antiangiogeenisiin lääkkeisiin, kuten anti-VEGFR-2-vasta-aineina41 tai pienimolekyylisinä monikohde- VEGFR-2-antagonistireseptorin tyrosiinikinaasi-inhibiittoreina42. Se voidaan myös integroida tavalliseen MTD-tyyppiseen (suurin siedetyn annoksen) kemoterapiaan, jossa tällaisen hoidon lyhyitä jaksoja, "ennakolta", seuraa pitkäaikainen metronominen ylläpitokemoterapia yhdistettynä samanaikaisiin kohdennettuihin hoitoihin41,42, jota kutsutaan "kemoterapiaksi". 40. Metronomisen kemoterapian etuja ovat mm. akuutin toksisuuden väheneminen, kuten voimakas myelosuppressio, oksentelu, pahoinvointi ja mukotiitti, 39,40 ja joskus yllättävän hyvä aktiivisuus lääkeresistenttejä kasvaimia vastaan38, alhaisemmat kustannukset käytettäessä patentoituja kemoterapeuttisia lääkkeitä ja lisääntynyt käyttömukavuus suun kautta otettavat lääkkeet, joita voi ottaa kotona36,39. Nämä mahdolliset edut voisivat olla hyödyllisiä varhaisen vaiheen syöpien, esim. syöpien, pitkäaikaisessa adjuvanttihoidossa. lääkkeen, kuten UFUR:n (UFT; 5-FU:n aihiolääke) pitkäaikainen päivittäinen oraalinen anto 1-2 vuoden ajan ilman taukoja43,45,46,50.

Syy siihen, miksi tavanomainen kemoterapia, jossa käytetään suurinta siedettyä annosta (MTD) ja joka on erotettu pitkistä 2-3 viikon lääkkeettömistä tauoista, ei ole yhtä tehokas kuin antiangiogeeninen hoito-ohjelma, on se, että kasvaimen jakautuville endoteelisoluille aiheutuva vahinko suurelta osin päinvastainen pidennettyjen lääkevapaiden taukojen aikana, ehkä CEP-solujen massiivisen hemopoieesin kaltaisen mobilisoinnin ("rebound") seurauksena, jotka sitten kotiutuivat vaurioituneeseen kasvaimen endoteeliin ja ryhtyivät korjaamaan vauriota44. Näin ollen taukoaikojen lyhentäminen on ratkaisevan tärkeää sen varmistamiseksi, että korjausprosessi estetään tai minimoidaan38. Tämä puolestaan ​​edellyttää suhteellisen pienten lääkeannosten käyttöä38.

Yksittäisen vs. kahden kemoterapeuttisen lääkeyhdistelmän kasvaimia estävät vaikutukset annosteltuina ja annettuina metronomisesti, eli päivittäin (suun kautta) edenneen suurivolyymin (loppuvaiheen) viskeraalisen metastaattisen sairauden mallissa, jossa hoito aloitetaan terminaalisissa vaiheissa sairaudesta 47.

Metronomiset kemoterapia-ohjelmat yhdistettynä antiangiogeeniseen lääkkeeseen ovat siirtyneet vaiheen II kliinisen kokeen testaukseen sekä adjuvantti- että metastaattisissa olosuhteissa. Jotkut välitulokset vaiheen II kliinisistä tutkimuksista, joihin sisältyi metastaattinen rintasyöpä tai pitkälle edennyt, uusiutuva munasarjasyöpä, näyttivät erittäin lupaavilta48,49,50. Meneillään olevien, suunniteltujen tai äskettäin päättyneiden vaiheen II kliinisten tutkimusten, joissa käytetään metronomista kemoterapiaa yhdessä bevasitsumabin tai talidomidin kaltaisen aineen kanssa, pitäisi osoittaa, onko tämä hoitostrategia lupaava metastaattisen ja/tai varhaisen vaiheen ihmisen syövän hoidossa.

Vaikka pieniannoksisilla sytotoksisilla lääkkeillä yhdistettynä kohdennettujen aineiden kanssa voi olla mahdollisia etuja, kuten aiemmin selitettiin. On edelleen useita merkittäviä haasteita, jotka on voitettava menestyksen lisäämiseksi kliinisessä ympäristössä. Kaikkein tärkein näistä on nykyinen empirismi, joka liittyy kemoterapeuttisten lääkkeiden optimaalisen annoksen ja aikataulun määrittämiseen. Haasteena on löytää pienin annos, joka hallitsee kohdesolujen kasvua, ja sitten yleisin annos, joka maksimoi tämän kontrollin. funktionaalisten korvikemarkkerien löytäminen ja soveltaminen saattaa olla yksi ratkaisuista ratkaista metronomisen annoksen määrityksen ongelma, kuten So:n määrittäminen, verenkierron TSP1-tasojen muutosten havaitseminen seerumissa tai plasmassa erilaisten pienten kemoterapeuttisten lääkkeiden annosten antamisen jälkeen. saattaa olla hyödyllistä määritettäessä optimaalista pieni annos lääkettä, kuten syklofosfamidia51.

TSP1-tason lisäksi tärkein lähestymistapa optimaalisen metronomisen pienen annoksen määrittämisessä tietylle metronomiselle kemoterapia-ohjelmalle on CEP:iden tai kiertävien endoteelisolujen (CEC) aktiivisuuden arviointi. Kuten aiemmin keskusteltiin, pieniannoksinen syklofosfamidi estää voimakkaasti CEP:ien mobilisaatiota luuytimestä perifeeriseen verenkiertoon, kuten myös CEP:n elinkelpoisuus52. Voidaan päätellä, että metronomisen kemoterapian eri (pienten) annosten suhteellisen tehon ja näiden annosten kyvyn alentaa CEP-tasoja perifeerisessä verenkierrossa välillä voisi olla suora yhteys. Shaked et al.:n tutkimuksessa, jossa käytettiin neljää erillistä metronomista kemoterapia-ohjelmaa neljässä eri prekliinisessä kasvainmallissa optimaalisen biologisen annoksen (OBD) määrittämiseksi aiheuttamatta liiallista toksisuutta, osoitti, että OBD:t kussakin kasvainmalleissa korreloivat silmiinpistävästi CEP:iden maksimaalisen vähenemisen kanssa53 . Tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että nämä tulokset viittaavat siihen, että CEP:t voivat toimia farmakodynaamisina biomarkkereina metronomisten kemoterapia-ohjelmien OBD:n määrittämiseksi.

Ymmärrämme, että kliinisen tutkimuksen yhdistäminen laboratoriosolu-/molekyylimääritykseen on relevanttia nykyisen lupaavan valtavirran, translaatiotutkimuksen, kannalta. Tämän kokeen suunnittelu täyttää tämän konseptin ja olisi hyvä esimerkki Mackay Memorial -sairaalan suorittamisesta.