Metronómiai kemoterápia Tegafur/Uracillal a fej-nyaki laphámsejtes karcinóma kezelésére

A fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) (a nasopharyngealis rák kivételével) a rák előfordulásának 4–5%-át teszi ki Tajvanon.1 A lokalizált betegség műtéttel és besugárzással gyógyítható. A betegek kétharmada a betegség előrehaladott stádiumában (III. és IV. stádium) jelentkezik, és multimodális terápiával kezelik, beleértve a műtétet, a sugárzást és a kemoterápiát. Annak ellenére, hogy a multimodalitásos terápiában részesülő betegek teljes válaszreakciót értek el, egyes betegeknél a multimodális terápia után két éven belül kiújulhatnak.

A HNSCC-t az 1980-as évek eleje óta kemoszenzitív daganatnak tekintik. A ciszplatin alapú kombinációs terápia fluorouracillal (5-FU) a leggyakoribb kemoterápia a HNSCC-ben szenvedő betegeknél. Az egyidejű kemoradioterápiát (CCRT) elméletileg alátámasztja a fej-nyaki rák természetes anamnézise, ​​ami a lokoregionális terápia javításának elsődleges szükségességét jelzi, és csak másodlagos igényt a szisztémás terápia javítására. A CCRT-t gyakran tanulmányozták inoperábilis vagy nem reszekálható betegségben szenvedő betegeken4. Számos közelmúltbeli tanulmány és metaanalízis jobb lokoregionális kontrollt és/vagy túlélési arányt mutatott a CCRT után, összehasonlítva az önmagában végzett sugárkezeléssel3-12.

"Két hasonló, nagyszabású, prospektív, randomizált, független vizsgálatot végeztek az Európai Rákkutató és Kezelési Szervezet (EORTC) és a Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) által, hogy értékeljék a ciszplatin és a sugárzás egyidejű alkalmazásának szerepét a magas kockázatú fej-nyaki daganatok posztoperatív kezelése. Az EORTC (#22931) 29 vizsgálat feltárta, hogy a kombinált terápia hatékonyabb volt, mint a sugárterápia a lokálisan előrehaladott fej-nyaki rákos betegeknél, és a kezelés nem okozott indokolatlanul sok késői szövődményt. Az RTOG (#9501)30 vizsgálat azt találta, hogy a posztoperatív CCRT jelentősen javította a helyi és regionális kontroll és a betegségmentes túlélés arányát a reszekált fej-nyaki rákban szenvedő, magas kockázatú betegeknél; a kombinált kezelés azonban a mellékhatások jelentős növekedésével járt.

A multimodalitású terápia magasabb teljes válaszarányt érhet el a lokálisan előrehaladott HNSCC-ben szenvedő betegeknél, azonban a betegek továbbra is magas recidívával szembesülnek, ami csökkentheti a túlélési időt. Ezen okok miatt a relapszusok lokálisan előrehaladott körülmények között történő megelőzésére szolgáló megbízható módszerek (például) és metronómiai terápia kidolgozása javíthatja a kezelés eredményét.

Az Uracil-tegafur (UFT), egy orális fluor-pirimidin prodrug, kereskedelmi forgalomban kapható Japánban és számos más országban. 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluor-uracilból (5-FU) (FT; ftorafur vagy tegafur is) és uracilból áll, 1:4 mólarányban. A FT könnyen felszívódik a bélben, degradáció nélkül, és a májban 5-FU-vá alakul, majd 2-fluor-b-alaninná bomlik. Így az UFT osztja az 5-FU kemoterápiás hatásmechanizmusát. Az FdUMP 5-FU metabolit megköti és gátolja a timidilát-szintáz (TS) enzimatikus aktivitását, ezáltal gátolja a DNS-szintézist.13-17 Az uracil erősen gátolja az 5-FU 2-fluor-b-alaninná történő lebomlását a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) kompetitív gátlásával, amely az 5-FU metabolizmusában sebességkorlátozó enzim.18,19 Az 5-FU diszpozíció ezen változása tumorszelektívnek tűnik. Orálisan bevéve az UFT és az FT hasonló eloszlást ad az 5-FU-nak a vérben és más normál szövetekben, de az UFT 5-10-szer nagyobb 5-FU eloszlását eredményezi a daganatokban.20 Uracil és/vagy FT együttadása, ezért fokozza az FT daganatellenes aktivitását.21 Az 5-FU (és így az FT) citotoxikus hatásai jelentősen fokozhatók, ha elegendő mennyiségű redukált folát kofaktor, például leukovorin (LV) van jelen. A sejtes folsavkészleteket az FdUMP enzimkötés fontos biokémiai meghatározójának tekintik.22-28 Egy alapvizsgálat kimutatta, hogy RENCA-daganatokat hordozó egereknél a tegafur/uracil kezelés jelentősen meghosszabbította élettartamukat, ami az angiogenezis gátlásával járt együtt. Ezt újra kell alkotni. Például: "RENCA daganatos egerek Tegafur/uracil kezeléséről kimutatták, hogy gátolja az angiogenezist, ami az élettartam jelentős meghosszabbodásához vezet. A tegafur/uracil két metabolitja, nevezetesen a GHB33,34 és a GBL felelős ezekért. hatások. Egy másik tanulmányban a daganatos nyugalmi terápia egyik célpontja a rák érrendszerének kialakulása, amely elengedhetetlen a metasztázis beindításához és a tumor angiogenezis gátlásához. A tegafur/uracil hatékonyságát a posztoperatív adjuváns kemoterápiában több klinikai vizsgálat is igazolta. Az ezekből a vizsgálatokból származó alapadatok arra utalnak, hogy a tegafur/uracil antiangiogén aktivitása hozzájárulhat annak általános daganatellenes aktivitásához, amelyről eddig úgy gondolták, hogy az 5-FU citotoxikus hatásai közvetítik. Így a tegafur/uracil különösen hasznosnak tűnik a krónikus posztoperatív adjuváns kemoterápiás sémában a metasztázisok szabályozására.

Lam et31al. prospektív randomizált vizsgálatot végzett a levamizollal és UFT-vel végzett posztoperatív kemoterápiáról a fej-nyaki karcinóma kezelésére. A posztoperatív orális kemoterápiában a jobb távoli kontroll irányába mutató tendenciát figyeltek meg. A mellékhatások minimálisak voltak. Masato Fujii arról is beszámolt, hogy az UFT-vel végzett adjuváns kemoterápia hatékony volt a maxilláris sinus karcinóma kezelésében. Az 5 éves túlélés 76,2% volt az UFT-csoportban és 17,9% a kontrollcsoportban32.

A metronomikus kemoterápia egy kemoterápiás gyógyszer szoros, rendszeres, hosszan tartó, hosszabb gyógyszermentes szünetek nélküli adagolását jelenti38. Mint ilyen, ez a „dózissűrű” kemoterápia egyik formája, de több szempontból is különbözik az utóbbi legtöbb formájától35,36. Először is, nem "dózisintenzív", ha a cél továbbra is a magas, mérgező gyógyszerszint rövidebb időn belüli bejuttatása. Másodszor, mivel a metronómiai sémák sokkal kevésbé toxikusak, általában nem igényelnek támogató növekedési faktort vagy egyéb támogató kezelési intézkedéseket39,40. A metronomikus kemoterápia tehát a hatékony, alacsony dózisú és hosszú távú „fenntartó” kemoterápia egy formájának tekinthető, amely önmagában is alkalmazható36,38, vagy ami még fontosabb, hosszú távú biológiai célzott terápiákkal kombinálva, különösen antiangiogén gyógyszerekkel, mint pl. mint anti-VEGFR-2 antitestek41 vagy kis molekulájú, többcélú VEGFR-2 antagonista receptor tirozin kináz inhibitorok42. Integrálható a standard MTD-típusú (maximálisan tolerálható dózisú) kemoterápiával is, ahol az ilyen terápia rövid, „előzetes” tanfolyamait hosszú távú fenntartó metronómiai kemoterápia követi, kombinálva egyidejű célzott terápiákkal41,42, az úgynevezett „kemováltás” 40. A metronómiai kemoterápia előnyei közé tartozik a csökkent akut toxicitás, mint például a magas fokú mieloszuppresszió, hányás, hányinger és nyálkahártya-gyulladás, 39, 40 és néha meglepően jó aktivitás a gyógyszerrezisztens daganatok ellen38, a költségek csökkentése szabadalmaztatott kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásakor, valamint a nagyobb kényelem a használat során. otthon szedhető orális gyógyszerek36,39. Ezek a potenciális előnyök hasznosak lehetnek a korai stádiumú rákos megbetegedések hosszú távú adjuváns terápiájában, pl. egy gyógyszer, például az UFUR (UFT; egy 5-FU-prodrug) hosszú távú napi orális beadása 1-2 évig, szünetek nélkül43,45,46,50.

A standard kemoterápia a maximális tolerált dózist (MTD) alkalmazva, hosszú, 2-3 hetes gyógyszermentes szünetekkel elválasztva nem olyan hatékony, mint az antiangiogén kezelési rend, az az oka, hogy a daganat osztódó endotélsejtjeit károsítják. nagyrészt megfordult a meghosszabbított gyógyszermentes szünetek alatt, talán a CEP-ek masszív hemopoiesis-szerű mobilizációja („rebound”) révén, amelyek aztán a sérült tumor endotéliumának otthont adnak, és hozzáláttak a károsodás helyreállításához44. Ezért a szünetek lerövidítése kritikus fontosságú a javítási folyamat megelőzése vagy minimalizálása érdekében38. Ez viszont viszonylag alacsony dózisú gyógyszert igényel38.

Egyetlen vagy két kemoterápiás gyógyszer-kombináció tumorellenes hatásai, metronómiai módon, azaz naponta (szájon át) adagolt, előrehaladott, nagy volumenű (végstádiumú) zsigeri áttétes betegség modelljében, ahol a terápiát a terminális stádiumban kezdik meg. betegség 47.

A metronomikus kemoterápiás sémák antiangiogén gyógyszerrel kombinálva a II. fázisú klinikai vizsgálati tesztekbe kerültek mind adjuváns, mind metasztatikus környezetben. A metasztatikus emlőrákot vagy előrehaladott, visszatérő petefészekrákot érintő II. fázisú klinikai vizsgálatok néhány közbenső eredménye rendkívül ígéretesnek tűnt48,49,50. A metronómiai kemoterápia és a bevacizumab vagy thalidomid kombinációjának folyamatban lévő, tervezett vagy nemrégiben befejezett II. fázisú klinikai vizsgálatainak jelezniük kell, hogy ez a kezelési stratégia ígéretes-e a metasztatikus és/vagy korai stádiumú humán rák kezelésében.

Bár az alacsony dózisú citotoxikus gyógyszerek célzott szerekkel kombinálva potenciális előnyökkel járhatnak, amint azt korábban kifejtettük. Továbbra is számos jelentős kihívást kell leküzdeni a klinikai környezetben elért siker érdekében. Ezek közül a legelső a kemoterápiás szerek optimális adagjának és adagolásának ütemezésének meghatározásával kapcsolatos jelenlegi empirizmus. A kihívás abban rejlik, hogy megtaláljuk a legkisebb dózist, amely szabályozza a célsejtek növekedését, majd a leggyakoribb adagolást, amely maximalizálja ezt a kontrollt. a funkcionális helyettesítő markerek felfedezése és alkalmazása lehet az egyik megoldás a metronómiai dózismeghatározás problémájának leküzdésére, mint például a So meghatározása, a keringő TSP1 szint változásainak kimutatása a szérumban vagy a plazmában különböző alacsony dózisú kemoterápiás szerek beadása után. hasznos lehet egy olyan gyógyszer optimális alacsony dózisának meghatározásában, mint a ciklofoszfamid51.

A TSP1 szint mellett az optimális metronómiai alacsony dózis meghatározásában egy adott metronómiai kemoterápiás sémához a legfontosabb megközelítés a CEP-ek vagy a keringő endoteliális sejtek (CEC) aktivitásának értékelése. Amint azt korábban tárgyaltuk, a CEP-ek mobilizációját a csontvelőből a perifériás keringésbe erősen gátolja az alacsony dózisú ciklofoszfamid, valamint a CEP életképességét52. Feltételezhető, hogy közvetlen kapcsolat lehet a különböző (alacsony) dózisú metronómiai kemoterápia relatív hatékonysága és ezen dózisok azon képessége között, hogy csökkentik a CEP-ek szintjét a perifériás keringésben. Shaked és munkatársai egy tanulmányában, amelyben 4 különböző metronómiai kemoterápiás sémát alkalmaztak 4 különböző preklinikai daganatmodellben az optimális biológiai dózis (OBD) megállapítására anélkül, hogy túlzott toxicitást okoznának, azt mutatták, hogy az OBD-k mindegyik tumormodellben feltűnően korreláltak a CEP-ek maximális csökkenésével53 . A tanulmány eredményei arra utalnak, hogy ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CEP-ek farmakodinámiás biomarkerként szolgálhatnak a metronómiai kemoterápiás sémák OBD-jének meghatározásához.

Megértésünk szerint a klinikai vizsgálat és a laboratóriumi sejt/molekuláris assay kombinációja releváns a jelenlegi ígéretes mainstream, a transzlációs kutatás szempontjából. A kísérlet kialakítása megfelel ennek az elképzelésnek, és jó példa lenne a Mackay Memorial kórházban történő lefolytatásra.