간경변증 환자에서 CD133+ 줄기세포의 간내 재주입 (Cirrhosis133)

제목: 말기 간 질환 환자에게 고도로 정제된 CD133+ 줄기 세포의 간내 재주입에 대한 1상 연구.

주요 조사자: Roberto M. Lemoli, MD 공동 조사자: Pietro Andreone, MD, Francesca Bonifazi, MD; Lucia Catani, BS; Antonia D'Errico, MD; 미켈란젤로 피오렌티노, MD; Valeria Giudice, MD; Annagiulia Gramenzi, MD; Elisabetta Loggi, BS; 스테파니아 로렌치니, MD; 프란체스코 로시노, MD; 마리아 로사 모타, 학사; Simonetta Rizzi, BS; 크리스티나 로시, MD.

연구 센터: Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna - Italia, Unità Operativa di Ematologia 협력:

Semeiotica Medica Unità Operativa di Anatomia 및 Istologia Patologica Unità Operativa di Immunoematologia 및 Trasfusionale Unità Operativa di Radiologia

임상 단계: 1상

목표(들): 기본:

말기 간질환 환자에게 고도로 정제된 자가 CD133+ 줄기세포(SC) 수를 증가시키는 간내 재주입의 안전성을 평가합니다. CD133+ SC는 이전에 수집되어 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 및 백혈구 성분채집술로 동원된 후 동결 보존됩니다. 안전성은 부작용의 발생률(WHO에 따라 등급이 매겨짐) 및 SC 재주입 후 임상적으로 유의미한 비정상적인 실험실 값으로 평가됩니다.

중고등 학년:

이전에 G-CSF로 동원된 말기 간 질환 환자의 말초 혈액(PB)에서 백혈구 성분채집술로 수집한 자가 CD133+ 세포의 면역자기 선택 가능성을 평가합니다.

고도로 정제된 CD133+ 세포의 간내 재주입이 환자의 잔여 간 기능에 미치는 영향을 평가합니다. 특히, 다음 값이 모니터링될 것이다: 단백질(알부민)의 합성, 응고 인자의 합성(프로트롬빈 시간, INR, 피브리노겐, 안티트롬빈 III, 트롬보플라스틴 시간), 빌리루빈혈증, 증식 활성, 생합성 능력(콜레스테롤, 슈도콜린에스테라제) .

말기 간 질환 환자에게 G-CSF를 투여하는 동안 및 고도로 정제된 CD133+ SC를 간내 재주입한 후 선택된 사이토카인 생성에 대한 치료 효과를 평가합니다.

연구 설계:

12명의 환자가 용량 결정 단계에서 18-24개월 이내에 등록됩니다. 연구는 다음과 같이 설계되었습니다: 처음에는 G-CSF(Lenograstim, Aventis Pharma 또는 Filgrastim, Amgen) 7.5µg/Kg/b.i.d. 1일째부터 말초혈액 줄기세포(PBSC) 수집이 완료될 때까지 피하(sc)로 투여됩니다. 골수(BM) 유래 PBSC의 수확은 CD133+ 세포의 농도가 > 8/uL인 경우에만 +4일에 시작하고 표적 세포 용량의 수집까지 계속됩니다: 0.5 x 106 CD133+ 세포/Kg 환자의 처음 2개 코호트; 코호트 3의 경우 1 x 106 CD133+ 세포/Kg 및 코호트 4의 경우 2 x 106 CD133+ 세포/Kg(아래 정의 참조). 동원된 표준 부피 백혈구 성분채집술에서 얻은 PB 단핵 세포는 Macs 콜로이드 초상자성 CD133 마이크로비드(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)와 함께 배양되고 CliniMacs 장치는 GMP(Good Manufacturing Practice) 조건 하에서 CD133+ 세포의 양성 선택에 사용됩니다. 첨부 참조). 액체 질소에서의 냉동 보존 및 보관은 표준 절차에 따라 수행됩니다(첨부 참조).

피하 동원 및 수집 후 최소 4주 후, 급속 해동 후 얻은 고도로 정제된 자가 CD133+ 세포의 단일 세포 현탁액 최대 40mL를 경대퇴 또는 경상완 동맥조영술로 간동맥을 통해 주입합니다. 주입 시간은 혈전 형성을 피하기 위해 15ml/min 미만입니다. 전체 절차는 마취 통제하에 수행됩니다. 간내 투여 경로는 간경변증 환자에서 통상적인 정맥 재주입 후 CD133+ 세포의 잠재적인 대규모 비장 포착을 피하기 위해 필요한 것으로 간주됩니다. 시술 후 24시간 이내에 장간막 영역의 혈전성 사건을 배제하기 위해 체강 트렁크의 도플러 초음파 검사를 수행합니다.

수정된 피보나치의 증분 규칙에 따라, 고도로 정제된 G-CSF-동원 CD133+ 세포는 환자의 체중 5x104/Kg부터 시작하여 환자 3명마다 증량하여 투여될 것입니다. 최대 주입 세포 용량은 1x106/kg입니다(아래 참조). Lenograstim 또는 Filgrastim 5µg/Kg/일로 SC 재주입 후 3일 동안(0일에서 +2일) 피하 투여하여 생체 내에서 재주입된 세포의 선택적 증식 이점을 유도합니다.

환자 수 및 기간: 용량 결정 단계에서 18-24개월 이내에 12명의 환자가 등록됩니다.

진단 및 포함 기준: 사전 동의서 서명. 연령 >18. Karnofsky 점수 > 70% 또는 WHO <1. 적절한 신장(혈청 크레아티닌 < 2 mg/dl) 및 폐(Sat O2 > 96%) 기능. 17에서 25 사이의 말기 간 질환(MELD) 점수에 대한 Mayo 모델로 정의되는 진행성 말기 간 질환의 진단.

만성 바이러스성 B형 간염, 만성 바이러스성 C형 간염, 만성 바이러스성 D형 간염, 알코올성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경변증, 윌슨병, 유전성 혈색소증 또는 철분 과부하 간경변증, 비알코올성 지방간염으로 인한 간경변증. 알코올성 간경변증 환자는 연구에 등록하기 위해 알코올 활성 소비를 중단해야 합니다.

정위 간 이식(OLT)에 대한 적격성은 임상 연구에 들어가는 금기 사항이 아닙니다. OLT 이식 대기자 명단에 있는 환자는 철회되지 않으며 적합한 기증자가 확보되는 즉시 이식됩니다. 그들의 MELD 점수는 실험 절차에 따라 개선된 경우에 기록된 이전 SC 주입으로 유지됩니다.

복수, 말초 부종, 재발성 위장관 출혈, 재발성 뇌병증과 같은 간경변 관련 증상의 존재는 연구에 등록할 주요 금기 사항을 나타내지 않습니다. 환자는 임상적으로 안정적일 때 자격이 있는 것으로 간주될 수 있습니다.

제외 기준: HIV 양성. 임신 또는 간호 여성. 현재 통제되지 않은 감염. 간헐적 장기 손상. 간암의 진단. 완전한 문맥 혈전증. 동맥 조영술을 금하는 심각한 응고 기능 손상(PT< 30%, INR>2.5, 혈소판 < 40x109/L). 등급 IV 비장 비대.

간간정맥 혈전증 및 원인 불명의 간경변증을 동반한 버드-키아리 증후군은 연구에 포함되지 않습니다.