Exenatide의 심혈관 효과, 혈압 강하 효과 및 기전을 살펴보는 연구

배경:

글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)은 식사 후 장의 L 세포에서 분비되는 인크레틴 호르몬입니다(1). GLP-1은 일반적인 인슐린 분비 증가와 탄수화물 섭취에 따른 글루카곤 감소를 포함하여 다양한 작용 방식을 가지고 있습니다(2). 따라서 GLP-1은 포도당 항상성에 관여합니다. GLP-1 분비는 제2형 당뇨병(T2DM) 환자에서 감소되며 확장 작용 GLP-1 작용제 또는 유사체는 현재 포도당 저하 약물로 사용하기 위해 도입되고 있습니다. 펩타이드 엑센딘-4는 GLP-1과 상당한 상동성을 갖지만 DPP-IV(Dipeptidyl peptidase-4) 효소에 의한 분해에 저항성이 있어 작용 시간이 훨씬 더 깁니다. 합성 엑센딘인 'Exenatide'는 최근 T2DM 치료에 대한 허가를 받은 새로운 GLP-1 모방체이며 1일 2회 피하 주사로 투여할 때 효과적인 혈당 조절제인 것으로 나타났습니다(11).

GLP-1 작용제는 인슐린과 글루카곤에 대한 효과가 주로 포도당 의존적이기 때문에 유의미한 저혈당증의 위험이 낮습니다. 또한 임상 실습에서 GLP-1 작용제를 사용하면 상당한 체중 감소가 종종 관찰되며 이러한 약물은 현재 당뇨병 이외의 상황에서도 비만 치료에 고려되고 있습니다.

GLP-1 작용제의 중등도 혈압(BP) 강하 효과는 T2DM 환자의 대규모 임상 시험에서 2차 결과 측정으로도 언급되었습니다. 그러한 한 연구에서 Exenatide는 수축기/이완기 혈압을 5/2mmHg 감소시키는 것과 관련이 있었습니다. 이러한 명백한 혈압 강하 효과에 대한 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. GLP-1 작용제의 주입은 나트륨 배설을 유도하여 혈압 감소에 기여할 수 있습니다.

목표:

이 연구의 목적은 젊고 건강하며 비만하지 않은 남성을 대상으로 엑세나타이드의 심혈관 효과를 평가하는 것입니다. 우리는 Exenatide와 위약의 효과를 비교하고 여러 비침습적 기술로 심혈관 효과를 연구할 것을 제안합니다.

실험 프로토콜 및 방법:

BMI가 20-27kg/m2인 18-45세의 건강한 남성 피험자 12명을 모집합니다. 피험자는 초기 스크리닝 방문 및 초기 평가를 위해 참석할 것입니다. 이렇게 하면 사용할 방과 장비에 익숙해질 수 있습니다. 실험실에 도착하면 피험자는 방광을 비우고 소변 수집을 시작합니다. 피험자는 연구 기간 동안 반바지를 입고 병원 침대에서 반 누운 자세로 휴식을 취하도록 요청받을 것입니다. 동맥화된 정맥 혈액 샘플링을 위해 가열된 손 온난화 장치에 손을 넣고 정맥 캐뉼라를 삽입합니다. 피험자는 Exenatide 또는 위약 주사를 받기 전에 1시간 동안 휴식을 취합니다. 사지 혈류 측정(정맥 폐색 혈량 측정법에 의함); 피부 혈류(레이저 도플러에 의함); 혈압, 심박수(HR) 및 심박출량(Finometry™ 사용) 및 국부 혈류량(초음파 영상 및 상장간막 동맥(SMA)의 유속 측정을 통해 30분마다 발생합니다. 연구 내내 15분마다 인슐린 및 포도당에 대한 혈액 샘플링을 수행할 것입니다. 피험자는 주입 후 120분까지 15분마다 채혈하여 전과 같이 30분마다 측정하면서 주사 후 120분 동안 휴식을 취합니다. 피험자는 주사 후 60분에 고탄수화물 아침 식사를 받게 됩니다. 요중 나트륨 배설을 평가하기 위해 연구 동안 소변을 수집할 것입니다.

연구의 측정 가능한 종점/통계적 힘:

우리의 1차 종료점은 2개 그룹(Exenatide 대 위약)에서 SMA(Superior mesenteric) 혈류의 식사 유발 변화를 측정하는 것입니다. 종점은 BP, HR, 사지 혈류, 피부 혈류 및 금식 시 및 식후 말초 저항 반응(Exenatide 및 위약 그룹 모두)을 포함하는 측정이 될 것입니다.

이전 연구에서 우리는 휴식 시 SMA 혈류 = 346(27) ml/min 및 높은 탄수화물 식사 후 최대 SMA 혈류 = 611(80) ml/min으로 계산했습니다. 12명의 피험자가 80%의 전원을 공급받는 경우 엑세나타이드 주사 후 71ml/min의 혈류 감소가 필요합니다.