Исследование, посвященное сердечно-сосудистым эффектам эксенатида, его эффекту снижения артериального давления и его механизмам

Фон:

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) представляет собой инкретиновый гормон, секретируемый L-клетками кишечника после еды (1). ГПП-1 имеет несколько способов действия, в том числе усиление обычного повышения высвобождения инсулина и снижение уровня глюкагона, которое следует за приемом углеводов (2). Следовательно, GLP-1 играет роль в гомеостазе глюкозы. Секреция GLP-1 снижена у пациентов с диабетом 2 типа (СД2), и в настоящее время агонисты или миметики GLP-1 пролонгированного действия внедряются для использования в качестве препаратов, снижающих уровень глюкозы. Пептид экзендин-4 имеет значительную гомологию с GLP-1, но устойчив к расщеплению ферментом дипептидилпептидазой-4 (DPP-IV) и, таким образом, имеет гораздо большую продолжительность действия. Синтетический эксендин «Эксенатид» представляет собой новый миметик ГПП-1, который недавно был лицензирован для лечения СД2 и продемонстрировал эффективность глюкорегуляторного агента при подкожной инъекции два раза в день (11).

Агонисты GLP-1 обеспечивают низкий риск выраженной гипогликемии, так как эффекты на инсулин и глюкагон в значительной степени зависят от глюкозы. Кроме того, в клинической практике часто наблюдается значительная потеря веса при применении агонистов GLP-1, и в настоящее время эти препараты рассматриваются для лечения ожирения, даже вне контекста диабета.

Эффект умеренного снижения артериального давления (АД) агонистов ГПП-1 также был отмечен как вторичный критерий исхода в крупных клинических исследованиях у пациентов с СД2. В одном из таких исследований эксенатид ассоциировался со снижением систолического/диастолического АД на 5/2 мм рт.ст. Механизм этого явного гипотензивного эффекта неизвестен. Инфузия агонистов ГПП-1 вызывает натрийурез, что может способствовать снижению АД.

Цели:

Целью данного исследования является оценка воздействия эксенатида на сердечно-сосудистую систему у молодых здоровых мужчин без ожирения. Мы предлагаем сравнить эффект эксенатида с плацебо и изучить сердечно-сосудистые эффекты с помощью ряда неинвазивных методов.

Экспериментальный протокол и методы:

Будет набрано 12 здоровых мужчин в возрасте 18-45 лет с ИМТ 20-27 кг/м2. Субъекты будут присутствовать на первоначальном скрининговом посещении и первоначальных оценках. Это позволит ознакомиться с помещением и оборудованием, которое будет использоваться. По прибытии в лабораторию испытуемых просят опорожнить мочевой пузырь и начинают сбор мочи. Субъектам будет предложено носить шорты во время исследования и отдыхать полулежа на больничной койке. Они поместят свою руку в нагреватель для рук с подогревом и вставят внутривенную канюлю для взятия проб артериализованной венозной крови. Субъекты будут отдыхать в течение 1 часа перед тем, как получить инъекцию эксенатида или плацебо. Измерение кровотока в конечностях (методом венозной окклюзионной плетизмографии); кожный кровоток (лазерная допплерография); кровяное давление, частота сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный выброс (по данным Finometry™) и региональный кровоток (с помощью ультразвуковой визуализации и измерения скорости кровотока в верхних брыжеечных артериях (ВМА) будут проводиться каждые 30 минут. Забор крови на инсулин и глюкозу будет проводиться каждые 15 минут на протяжении всего исследования. Субъекты будут отдыхать в течение 120 минут после инъекции с измерениями каждые 30 минут, как и раньше, с забором крови каждые 15 минут до 120 минут после инъекции. Субъекты получат завтрак с высоким содержанием углеводов через 60 минут после инъекции. Моча будет собираться во время исследования для оценки экскреции натрия с мочой.

Измеримые конечные точки/статистическая мощность исследования:

Наша первичная конечная точка будет заключаться в измерении вызванных приемом пищи изменений кровотока в верхней брыжеечной (ВБМ) крови в 2 группах (экзенатид по сравнению с плацебо). Вторичная конечными точками будут измерения, включая: АД, ЧСС, кровоток в конечностях, кожный кровоток и реакции периферического сопротивления натощак и после еды (как в группе эксенатида, так и в группе плацебо).

Из предыдущих исследований мы подсчитали, что кровоток при СМА в покое = 346 (27) мл/мин, а пиковый кровоток при СМА после приема пищи с высоким содержанием углеводов = 611 (80) мл/мин. У 12 субъектов потребовалось бы снижение кровотока на 71 мл/мин после инъекции эксенатида при мощности 80%.