Undersøgelse, der ser på kardiovaskulære virkninger af exenatid, dets blodtrykssænkende effekt og dets mekanismer

Baggrund:

Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) er et inkretinhormon, der udskilles fra L-cellerne i tarmen efter et måltid (1). GLP-1 har flere virkemåder, herunder at øge den sædvanlige stigning i insulinfrigivelse og fald i glukagon, der følger efter kulhydratindtagelse (2). GLP-1 spiller derfor en rolle i glukosehomeostase. GLP-1-sekretion er reduceret hos patienter med type 2-diabetes (T2DM), og GLP-1-agonister eller mimetika med forlænget virkning er i øjeblikket ved at blive introduceret til brug som glukosesænkende medicin. Peptidet exendin-4 har betydelig homologi med GLP-1, men er resistent over for nedbrydning af enzymet Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) og har derfor en meget længere virkningsvarighed. Det syntetiske exendin, 'Exenatid', er et nyt GLP-1-mimetikum, som for nylig er blevet godkendt til behandling af T2DM og har vist sig at være et effektivt glukoregulerende middel, når det administreres som en subkutan injektion to gange dagligt (11).

GLP-1-agonister giver en lav risiko for signifikant hypoglykæmi, da virkningerne på insulin og glucagon stort set er glukoseafhængige. Derudover observeres et betydeligt vægttab ofte med GLP-1-agonister i klinisk praksis, og disse lægemidler overvejes i øjeblikket ved behandling af fedme, selv uden for diabetessammenhæng.

En moderat blodtrykssænkende effekt af GLP-1-agonister er også blevet noteret som et sekundært resultatmål i store kliniske forsøg med patienter med T2DM. I en sådan undersøgelse var Exenatid forbundet med en reduktion i systolisk/diastolisk BP på 5/2 mmHg. Mekanismen for denne tilsyneladende hypotensive effekt er ikke kendt. En infusion af GLP-1-agonister inducerer en natriurese, som kan bidrage til en reduktion af BP.

Mål:

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere de kardiovaskulære virkninger af Exenatid hos unge, raske, ikke-overvægtige mandlige forsøgspersoner. Vi foreslår at sammenligne effekten af ​​Exenatid vs. placebo og undersøge de kardiovaskulære effekter ved hjælp af en række ikke-invasive teknikker.

Eksperimentel protokol og metoder:

12 raske mandlige forsøgspersoner i alderen 18-45 år med BMI 20-27 kg/m2 vil blive rekrutteret. Forsøgspersoner vil deltage i et indledende screeningsbesøg og indledende vurderinger. Dette vil gøre det muligt at blive fortrolig med det rum og det udstyr, der skal bruges. Ved ankomsten til laboratoriet vil forsøgspersonerne blive bedt om at tømme blæren, og en urinopsamling vil blive påbegyndt. Forsøgspersonerne vil blive bedt om at bære shorts under undersøgelsen og hvile halvt liggende på en hospitalsseng. De vil placere deres hånd i en opvarmet håndvarmeenhed, og en intravenøs kanyle vil blive indsat til arterialiseret venøs blodprøve. Forsøgspersonerne vil hvile i 1 time, før de får enten Exenatid eller placebo-injektion. Målinger af lemmerblodgennemstrømning (ved venøs okklusionsplethysmografi); hudens blodgennemstrømning (ved laser-doppler); blodtryk, hjertefrekvens (HR) og hjertevolumen (af Finometry™); og regional blodgennemstrømning (ved ultralydsbilleddannelse og flowhastighedsmåling af de øvre mesenteriske arterier (SMA) vil finde sted hvert 30. minut. Blodprøver for insulin og glukose vil blive udført hvert 15. minut under hele undersøgelsen. Forsøgspersonerne vil hvile i 120 minutter efter injektion med målinger hvert 30. minut som før med blodprøver hvert 15. minut indtil 120 minutter efter injektion. Forsøgspersonerne vil modtage en morgenmad med højt kulhydratindhold 60 minutter efter injektionen. Urin vil blive opsamlet under undersøgelsen for at vurdere natriumudskillelsen i urinen.

Målbare slutpunkter/statistisk effekt af undersøgelsen:

Vores primære slutpunkt vil være at måle måltidsinducerede ændringer i superior mesenterisk (SMA) blodgennemstrømning i de 2 grupper (Exenatid vs. placebo.) Sekundær endepunkter vil være mål, herunder: BP, HR, Limb Blood Flow, Skin Blood Flow og perifere modstandsresponser ved faste og efter spisning (både Exenatid- og placebogrupper).

Fra tidligere undersøgelser beregnede vi, at SMA blodgennemstrømning i hvile = 346 (27) ml/min og maksimal SMA blodgennemstrømning efter højt kulhydratmåltid = 611 (80) ml/min. Med 12 forsøgspersoner ville en reduktion i blodgennemstrømningen på 71 ml/min efter Exenatid-injektion være påkrævet, hvis den forsynes med 80 %.