Onderzoek naar de cardiovasculaire effecten van exenatide, het bloeddrukverlagende effect en de mechanismen ervan

Achtergrond:

Glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) is een incretinehormoon dat wordt uitgescheiden door de L-cellen van de darm na een maaltijd (1). GLP-1 heeft meerdere werkingsmechanismen, waaronder het verhogen van de gebruikelijke stijging van de insulineafgifte en de afname van glucagon die volgt op de inname van koolhydraten (2). GLP-1 speelt dus een rol in de glucosehomeostase. GLP-1-secretie is verminderd bij patiënten met diabetes type 2 (T2DM) en GLP-1-agonisten of mimetica met verlengde werking worden momenteel geïntroduceerd voor gebruik als glucoseverlagende medicatie. Het peptide exendine-4 heeft een aanzienlijke homologie met GLP-1, maar is resistent tegen afbraak door het enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-IV) en heeft dus een veel langere werkingsduur. Het synthetische exendine, 'Exenatide', is een nieuw GLP-1-mimeticum dat onlangs is goedgekeurd voor de behandeling van T2DM en waarvan is aangetoond dat het een effectief glucoregulerend middel is wanneer het wordt toegediend als een tweemaal daagse subcutane injectie (11).

GLP-1-agonisten geven een laag risico op significante hypoglykemie, aangezien de effecten op insuline en glucagon grotendeels glucoseafhankelijk zijn. Bovendien wordt in de klinische praktijk vaak aanzienlijk gewichtsverlies waargenomen met GLP-1-agonisten, en deze geneesmiddelen worden momenteel overwogen bij de behandeling van obesitas, zelfs buiten de context van diabetes.

Een matig bloeddrukverlagend effect van GLP-1-agonisten is ook opgemerkt als secundaire uitkomstmaat in grote klinische onderzoeken bij patiënten met T2DM. In één zo'n onderzoek werd exenatide in verband gebracht met een verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 5/2 mmHg. Het mechanisme voor dit schijnbare hypotensieve effect is niet bekend. Een infusie van GLP-1-agonisten induceert natriurese, wat kan bijdragen aan een verlaging van de bloeddruk.

Doelstellingen:

Het doel van deze studie is het beoordelen van de cardiovasculaire effecten van Exenatide bij jonge, gezonde, niet-zwaarlijvige mannelijke proefpersonen. We stellen voor om het effect van Exenatide vs. placebo te vergelijken en de cardiovasculaire effecten te bestuderen door middel van een aantal niet-invasieve technieken.

Experimenteel protocol en methoden:

Er zullen 12 gezonde mannelijke proefpersonen van 18-45 jaar met een BMI van 20-27 kg/m2 worden aangeworven. Onderwerpen zullen aanwezig zijn voor een eerste screeningbezoek en eerste beoordelingen. Zo kunt u vertrouwd raken met de ruimte en de te gebruiken apparatuur. Bij aankomst in het laboratorium wordt proefpersonen gevraagd hun blaas te legen en wordt begonnen met het verzamelen van urine. De proefpersonen wordt gevraagd om tijdens het onderzoek korte broeken te dragen en half op hun rug op een ziekenhuisbed te rusten. Ze plaatsen hun hand in een verwarmde handverwarmingseenheid en er wordt een intraveneuze canule ingebracht voor arteriële veneuze bloedafname. Proefpersonen zullen 1 uur rusten voordat ze ofwel Exenatide ofwel een placebo-injectie krijgen. Metingen van de doorbloeding van ledematen (door veneuze occlusieplethysmografie); doorbloeding van de huid (door laser Doppler); bloeddruk, hartslag (HR) en cardiale output (door Finometry™); en regionale bloedstroom (door echografie en meting van de stroomsnelheid van de superieure mesenteriale arteriën (SMA) vinden elke 30 minuten plaats. Gedurende het hele onderzoek wordt elke 15 minuten bloed afgenomen voor insuline en glucose. Proefpersonen zullen 120 minuten rusten na injectie met metingen om de 30 minuten zoals voorheen met bloedafname om de 15 minuten tot 120 minuten na injectie. De proefpersonen krijgen 60 minuten na de injectie een koolhydraatrijk ontbijt. Tijdens het onderzoek wordt urine verzameld om de natriumuitscheiding in de urine te beoordelen.

Meetbare eindpunten/statistische power van het onderzoek:

Ons primaire eindpunt is het meten van door maaltijden veroorzaakte veranderingen in superieure mesenteriale (SMA) bloedstroom in de 2 groepen (Exenatide vs. placebo). Secundair eindpunten zijn metingen, waaronder: BP, HR, doorbloeding van ledematen, doorbloeding van de huid en perifere weerstandsreacties bij vasten en na eten (zowel exenatide- als placebogroepen).

Uit eerdere onderzoeken hebben we berekend dat de SMA-bloedstroom in rust = 346 (27) ml/min en de maximale SMA-bloedstroom na een koolhydraatrijke maaltijd = 611 (80) ml/min. Bij 12 proefpersonen zou een vermindering van de bloedstroom van 71 ml/min na injectie met Exenatide nodig zijn bij een vermogen van 80%.