Studie zaměřená na kardiovaskulární účinky exenatidu, jeho účinek na snížení krevního tlaku a jeho mechanismy

Pozadí:

Glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) je inkretinový hormon vylučovaný z L-buněk střeva po jídle (1). GLP-1 má několik způsobů účinku, včetně zvýšení obvyklého zvýšení uvolňování inzulínu a snížení glukagonu, které následuje po požití sacharidů (2). GLP-1 proto hraje roli v homeostáze glukózy. Sekrece GLP-1 je snížena u pacientů s diabetem typu 2 (T2DM) a v současné době se zavádějí agonisté nebo mimetika GLP-1 s prodlouženým účinkem pro použití jako léky snižující hladinu glukózy. Peptid exendin-4 má značnou homologii s GLP-1, ale je odolný vůči degradaci enzymem dipeptidyl peptidázou-4 (DPP-IV), a tak má mnohem delší dobu působení. Syntetický exendin, „Exenatid“, je nové mimetikum GLP-1, které bylo nedávno licencováno pro léčbu T2DM a ukázalo se, že je účinným glukoregulačním činidlem, když je podáváno jako subkutánní injekce dvakrát denně (11).

Agonisté GLP-1 poskytují nízké riziko významné hypoglykémie, protože účinky na inzulín a glukagon jsou do značné míry závislé na glukóze. Navíc je u agonistů GLP-1 v klinické praxi často pozorován značný úbytek hmotnosti a tyto léky jsou v současnosti zvažovány při léčbě obezity i mimo kontext diabetu.

Mírný účinek agonistů GLP-1 na snížení krevního tlaku (BP) byl také zaznamenán jako sekundární výsledné měřítko ve velkých klinických studiích u pacientů s T2DM. V jedné takové studii byl exenatid spojen se snížením systolického/diastolického TK o 5/2 mmHg. Mechanismus tohoto zjevného hypotenzního účinku není znám. Infuze GLP-1 agonistů indukuje natriurézu, která může přispět ke snížení TK.

Cíle:

Cílem této studie je posoudit kardiovaskulární účinky Exenatidu u mladých, zdravých, neobézních mužů. Navrhujeme porovnat účinek Exenatidu vs. placebo a studovat kardiovaskulární účinky řadou neinvazivních technik.

Experimentální protokol a metody:

Bude přijato 12 zdravých mužů ve věku 18-45 let s BMI 20-27 kg/m2. Subjekty se zúčastní úvodní screeningové návštěvy a počátečního hodnocení. To umožní seznámení s místností a vybavením, které se má používat. Po příjezdu do laboratoře budou subjekty požádány, aby vyprázdnily močový měchýř a bude zahájen sběr moči. Subjekty budou požádány, aby během studie nosily šortky a odpočívaly v pololeže na nemocničním lůžku. Vloží ruku do vyhřívané jednotky na zahřívání rukou a zavede se intravenózní kanyla pro odběr arterializované žilní krve. Subjekty budou odpočívat 1 hodinu před tím, než dostanou injekci exenatidu nebo placeba. Měření průtoku krve končetinou (pomocí žilní okluzní pletysmografie); prokrvení kůže (laserovým Dopplerem); krevní tlak, srdeční frekvence (HR) a srdeční výdej (pomocí Finometry™); a regionální průtok krve (pomocí ultrazvukového zobrazení a měření rychlosti proudění horních mezenterických tepen (SMA) bude probíhat každých 30 minut. Během studie bude každých 15 minut prováděn odběr krve na inzulín a glukózu. Subjekty budou odpočívat po dobu 120 minut po injekci s měřením každých 30 minut jako dříve s odběrem krve každých 15 minut až do 120 minut po injekci. Subjekty dostanou snídani s vysokým obsahem sacharidů 60 minut po injekci. Během studie bude odebírána moč, aby bylo možné posoudit vylučování sodíku močí.

Měřitelné koncové body/statistická síla studie:

Naším primárním koncovým bodem bude měření změn v horním mezenterickém (SMA) průtoku krve vyvolaných jídlem ve 2 skupinách (Exenatid vs. placebo.) Sekundární koncovými body budou měření zahrnující: TK, HR, průtok krve končetinami, průtok krve kůží a reakce periferní rezistence na lačno a po jídle (jak skupiny s exenatidem, tak s placebem).

Z předchozích studií jsme vypočítali, že průtok krve SMA v klidu = 346 (27) ml/min a maximální průtok krve SMA po jídle s vysokým obsahem sacharidů = 611 (80) ml/min. U 12 subjektů by bylo nutné snížení průtoku krve o 71 ml/min po injekci Exenatidu, pokud by byl výkon 80 %.