Estudo analisando os efeitos cardiovasculares da exenatida, seu efeito redutor da pressão arterial e seus mecanismos

Fundo:

O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio incretina secretado pelas células L do intestino após uma refeição (1). O GLP-1 tem vários modos de ação, inclusive para aumentar o aumento usual na liberação de insulina e diminuir o glucagon que segue a ingestão de carboidratos (2). O GLP-1, portanto, desempenha um papel na homeostase da glicose. A secreção de GLP-1 é reduzida em pacientes com diabetes tipo 2 (T2DM) e agonistas ou miméticos de GLP-1 de ação prolongada estão sendo introduzidos atualmente para uso como medicamentos para redução da glicose. O peptídeo exendina-4 tem homologia considerável com GLP-1, mas é resistente à degradação pela enzima Dipeptidil peptidase-4 (DPP-IV) e, portanto, tem uma duração de ação muito mais longa. A exendina sintética, 'Exenatide', é um novo mimético de GLP-1 que foi recentemente licenciado para o tratamento de DM2 e demonstrou ser um agente glicorregulador eficaz quando administrado como uma injeção subcutânea duas vezes ao dia (11).

Os agonistas do GLP-1 apresentam baixo risco de hipoglicemia significativa, pois os efeitos sobre a insulina e o glucagon são amplamente dependentes da glicose. Além disso, observa-se com frequência considerável perda de peso com agonistas do GLP-1 na prática clínica, e esses medicamentos estão sendo considerados atualmente no tratamento da obesidade, mesmo fora do contexto do diabetes.

Um efeito moderado de redução da pressão arterial (PA) dos agonistas de GLP-1 também foi observado como uma medida de resultado secundário em grandes ensaios clínicos em pacientes com DM2. Em um desses estudos, a exenatida foi associada a uma redução na PA sistólica/diastólica de 5/2 mmHg. O mecanismo para esse aparente efeito hipotensor não é conhecido. Uma infusão de agonistas de GLP-1 induz a natriurese, o que pode contribuir para a redução da PA.

Mira:

O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos cardiovasculares de Exenatide em homens jovens, saudáveis ​​e não obesos. Propomos comparar o efeito de Exenatide vs. placebo e estudar os efeitos cardiovasculares por uma série de técnicas não invasivas.

Protocolo e métodos experimentais:

Serão recrutados 12 indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino com idade entre 18-45 anos e IMC 20-27 kg/m2. Os indivíduos comparecerão para uma visita de triagem inicial e avaliações iniciais. Isso permitirá a familiarização com a sala e os equipamentos a serem utilizados. Ao chegar ao laboratório, os indivíduos serão solicitados a esvaziar a bexiga e uma coleta de urina será iniciada. Os indivíduos serão solicitados a usar shorts durante o estudo e descansar semi-supino em uma cama de hospital. Eles colocarão a mão em uma unidade de aquecimento de mão aquecida e uma cânula intravenosa será inserida, para amostragem de sangue venoso arterializado. Os indivíduos descansarão por 1 hora antes de receber Exenatide ou injeção de placebo. Medições do fluxo sanguíneo dos membros (por pletismografia de oclusão venosa); fluxo sanguíneo cutâneo (por laser Doppler); pressão arterial, frequência cardíaca (FC) e débito cardíaco (por Finometry™); e fluxo sanguíneo regional (por imagem de ultrassom e medição da velocidade de fluxo das artérias mesentéricas superiores (SMA) ocorrerá a cada 30 minutos. Amostras de sangue para insulina e glicose serão realizadas a cada 15 minutos durante o estudo. Os indivíduos descansarão por 120 minutos após a injeção com medições a cada 30 minutos como antes, com amostragem de sangue a cada 15 minutos até 120 minutos após a injeção. Os indivíduos receberão um café da manhã rico em carboidratos 60 minutos após a injeção. A urina será coletada durante o estudo para avaliar a excreção urinária de sódio.

Pontos finais mensuráveis/poder estatístico do estudo:

Nosso ponto final primário será medir as alterações induzidas pela refeição no fluxo sanguíneo mesentérico superior (SMA) nos 2 grupos (Exenatide vs. placebo). Secundário os parâmetros finais serão medidas incluindo: PA, FC, Fluxo Sanguíneo dos Membros, Fluxo Sanguíneo da Pele e respostas de resistência periférica quando em jejum e depois de comer (ambos os grupos Exenatide e placebo).

A partir de estudos anteriores, calculamos que o fluxo sanguíneo da SMA em repouso = 346 (27) ml/min e o pico do fluxo sanguíneo da SMA após uma refeição rica em carboidratos = 611 (80) ml/min. Com 12 indivíduos, seria necessária uma redução no fluxo sanguíneo de 71ml/min, após a injeção de Exenatide, se alimentado a 80%.