Studie som ser på kardiovaskulære effekter av exenatid, dets blodtrykkssenkende effekt og dets mekanismer

Bakgrunn:

Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) er et inkretinhormon som skilles ut fra L-cellene i tarmen etter et måltid (1). GLP-1 har flere virkemåter, inkludert å øke den vanlige økningen i insulinfrigjøring og reduksjon i glukagon som følger etter karbohydratinntak (2). GLP-1 spiller derfor en rolle i glukosehomeostase. GLP-1-sekresjon er redusert hos pasienter med type 2-diabetes (T2DM) og GLP-1-agonister eller mimetika med utvidet virkning blir for tiden introdusert for bruk som glukosesenkende medisiner. Peptidet exendin-4 har betydelig homologi med GLP-1, men er motstandsdyktig mot nedbrytning av enzymet Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) og har derfor en mye lengre virkningsvarighet. Det syntetiske exendinet, 'Exenatid', er et nytt GLP-1-mimetikum som nylig har blitt lisensiert for behandling for T2DM og har vist seg å være et effektivt glukoseregulerende middel når det administreres som en subkutan injeksjon to ganger daglig (11).

GLP-1-agonister gir lav risiko for signifikant hypoglykemi da effekter på insulin og glukagon i stor grad er glukoseavhengige. I tillegg observeres ofte betydelig vekttap med GLP-1-agonister i klinisk praksis, og disse medikamentene vurderes for tiden ved behandling av fedme, også utenfor diabetessammenheng.

En moderat blodtrykkssenkende effekt av GLP-1-agonister har også blitt notert som et sekundært resultatmål i store kliniske studier hos pasienter med T2DM. I en slik studie ble Exenatid assosiert med en reduksjon i systolisk/diastolisk BP på 5/2 mmHg. Mekanismen for denne tilsynelatende hypotensive effekten er ikke kjent. En infusjon av GLP-1-agonister induserer en natriurese, som kan bidra til en reduksjon i BP.

Mål:

Målet med denne studien er å vurdere de kardiovaskulære effektene av Exenatid hos unge, friske, ikke-overvektige mannlige forsøkspersoner. Vi foreslår å sammenligne effekten av Exenatid vs. placebo og studere de kardiovaskulære effektene ved hjelp av en rekke ikke-invasive teknikker.

Eksperimentell protokoll og metoder:

12 friske mannlige forsøkspersoner i alderen 18-45 år med BMI 20-27 kg/m2 vil bli rekruttert. Forsøkspersonene vil delta for et første screeningbesøk og innledende vurderinger. Dette vil gjøre det mulig å bli kjent med rommet og utstyret som skal brukes. Ved ankomst til laboratoriet vil forsøkspersonene bli bedt om å tømme blæren og en urinsamling vil bli påbegynt. Forsøkspersonene vil bli bedt om å bruke shorts under studien og hvile halvt liggende på en sykehusseng. De vil legge hånden i en oppvarmet håndvarmeenhet og en intravenøs kanyle settes inn for arterialisert venøs blodprøve. Pasientene vil hvile i 1 time før de får enten Exenatid eller placebo-injeksjon. Målinger av blodstrøm i lemmer (ved venøs okklusjonspletysmografi); hudblodstrøm (med laser-doppler); blodtrykk, hjertefrekvens (HR) og hjertevolum (av Finometry™); og regional blodstrøm (ved ultralydavbildning og strømningshastighetsmåling av de øvre mesenteriske arteriene (SMA) vil finne sted hvert 30. minutt. Blodprøver for insulin og glukose vil bli utført hvert 15. minutt gjennom hele studien. Pasientene vil hvile i 120 minutter etter injeksjon med målinger hvert 30. minutt som før med blodprøver hvert 15. minutt til 120 minutter etter injeksjon. Forsøkspersonene vil motta en karbohydratrik frokost 60 minutter etter injeksjon. Urin vil bli samlet under studien for å vurdere natriumutskillelse i urin.

Målbare endepunkter/statistisk kraft av studien:

Vårt primære endepunkt vil være å måle måltidsinduserte endringer i superior mesenterisk (SMA) blodstrøm i de to gruppene (Exenatid vs. placebo.) Sekundær endepunkter vil være mål som inkluderer: BP, HR, Limb Blood Flow, Skin Blood Flow og perifere motstandsresponser ved fasting og etter spising (både Exenatid- og placebogrupper).

Fra tidligere studier beregnet vi at SMA-blodstrøm i hvile = 346 (27) ml/min og topp SMA-blodstrøm etter måltid med høyt karbohydrat = 611(80) ml/min. Med 12 forsøkspersoner ville en reduksjon i blodstrømmen på 71 ml/min, etter Exenatid-injeksjon, være nødvendig hvis den drives på 80 %.