Tutkimus, jossa tarkastellaan eksenatidin kardiovaskulaarisia vaikutuksia, sen verenpainetta alentavaa vaikutusta ja sen mekanismeja

Tausta:

Glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) on inkretiinihormoni, joka erittyy suolen L-soluista aterian jälkeen (1). GLP-1:llä on useita toimintatapoja, mukaan lukien tavanomaisen insuliinin vapautumisen lisääminen ja glukagonin väheneminen hiilihydraattien nauttimisen jälkeen (2). GLP-1:llä on siksi osa glukoosin homeostaasissa. GLP-1:n eritys on vähentynyt potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes (T2DM), ja pitkävaikutteisia GLP-1-agonisteja tai mimeettejä ollaan parhaillaan ottamassa käyttöön glukoosia alentavina lääkkeinä. Peptidieksendiini-4:llä on huomattavaa homologiaa GLP-1:n kanssa, mutta se on resistentti dipeptidyylipeptidaasi-4-entsyymin (DPP-IV) aiheuttamalle hajotukselle, ja siksi sen vaikutusaika on paljon pidempi. Synteettinen eksendiini, 'Exenatide', on uusi GLP-1-mimeetti, joka on äskettäin lisensoitu T2DM:n hoitoon ja on osoittautunut tehokkaaksi glukoosisäätelyaineeksi, kun sitä annetaan kahdesti päivässä ihonalaisena injektiona (11).

GLP-1-agonistit antavat pienen riskin merkittävään hypoglykemiaan, koska vaikutukset insuliiniin ja glukagoniin ovat suurelta osin glukoosiriippuvaisia. Lisäksi kliinisessä käytännössä havaitaan usein huomattavaa painonpudotusta GLP-1-agonisteilla, ja näitä lääkkeitä harkitaan tällä hetkellä liikalihavuuden hoidossa, jopa diabeteksen ulkopuolella.

GLP-1-agonistien kohtalainen verenpainetta (BP) alentava vaikutus on myös havaittu toissijaisena tulosmittana suurissa kliinisissä tutkimuksissa T2DM-potilailla. Yhdessä tällaisessa tutkimuksessa eksenatidi yhdistettiin systolisen/diastolisen verenpaineen laskuun 5/2 mmHg. Tämän näennäisen hypotensiivisen vaikutuksen mekanismia ei tunneta. GLP-1-agonistien infuusio indusoi natriureesin, mikä voi osaltaan alentaa verenpainetta.

Tavoitteet:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida Exenatiden kardiovaskulaarisia vaikutuksia nuorilla, terveillä, ei-lihavilla miehillä. Ehdotamme, että verrataan Exenatide vs. placebo vaikutusta ja tutkitaan kardiovaskulaarisia vaikutuksia useilla ei-invasiivisilla tekniikoilla.

Kokeellinen protokolla ja menetelmät:

Rekrytoidaan 12 tervettä 18-45-vuotiasta miespuolista henkilöä, joiden painoindeksi on 20-27 kg/m2. Koehenkilöt osallistuvat ensimmäiselle seulontakäynnille ja alustaville arvioinneille. Tämä mahdollistaa tutustumisen käytettävään huoneeseen ja laitteisiin. Laboratorioon saavuttuaan koehenkilöitä pyydetään tyhjentämään virtsarakkonsa ja virtsan kerääminen aloitetaan. Koehenkilöitä pyydetään käyttämään shortseja tutkimuksen aikana ja lepäämään puolimakaasti sairaalasängyllä. He laittavat kätensä lämmitettyyn käsien lämmitysyksikköön ja asetetaan suonensisäinen kanyyli valtimoveren näytteenottoa varten. Koehenkilöt lepäävät 1 tunnin ennen kuin saavat joko eksenatidia tai lumelääkettä. Raajojen verenkierron mittaukset (laskimotukoksen pletysmografialla); ihon verenkierto (laser-dopplerilla); verenpaine, syke (HR) ja sydämen minuuttitilavuus (Finometry™) ja alueellinen verenvirtaus (ultraäänikuvauksella ja ylimpien suoliliepeen valtimoiden (SMA) virtausnopeuden mittaus) tapahtuu 30 minuutin välein. Verinäytteet insuliinia ja glukoosia varten otetaan 15 minuutin välein koko tutkimuksen ajan. Koehenkilöt lepäävät 120 minuuttia injektion jälkeen, ja mittaukset suoritetaan 30 minuutin välein kuten ennenkin ja verinäyte otetaan 15 minuutin välein 120 minuuttiin injektion jälkeen. Koehenkilöt saavat runsaasti hiilihydraattia sisältävän aamiaisen 60 minuuttia injektion jälkeen. Virtsaa kerätään tutkimuksen aikana natriumin virtsan erittymisen arvioimiseksi.

Mitattavissa olevat päätepisteet/tutkimuksen tilastollinen teho:

Ensisijainen päätepisteemme on mitata aterian aiheuttamia muutoksia suoliliepeen (SMA) verenkierrossa kahdessa ryhmässä (eksenatidi vs. lumelääke). Toissijainen Päätepisteet ovat mittauksia, mukaan lukien: BP, HR, raajan verenvirtaus, ihon verenkierto ja perifeeriset vastustusvasteet paaston jälkeen ja syömisen jälkeen (sekä eksenatidi- että lumeryhmät).

Aiemmista tutkimuksista laskettiin, että SMA-verenvirtaus levossa = 346 (27) ml/min ja huippu SMA-verenvirtaus runsaan hiilihydraattipitoisen aterian jälkeen = 611(80) ml/min. 12 koehenkilön kohdalla verenvirtauksen väheneminen 71 ml/min Exenatide-injektion jälkeen vaadittaisiin, jos virtaa käytetään 80 %:lla.