艾塞那肽的心血管作用、降压作用及其机制研究

背景：

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠降血糖素激素，由餐后肠道 L 细胞分泌 (1)。 GLP-1 具有多种作用模式，包括增加胰岛素释放的通常增加和碳水化合物摄入后胰高血糖素的减少 (2)。 因此，GLP-1 在葡萄糖稳态中发挥作用。 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的 GLP-1 分泌减少，目前正在引入长效 GLP-1 激动剂或模拟物用作降糖药物。 肽 exendin-4 与 GLP-1 具有相当大的同源性，但对二肽基肽酶 4 (DPP-IV) 的降解有抵抗力，因此具有更长的作用持续时间。 合成毒蜥外泌肽，“艾塞那肽”，是一种新型 GLP-1 模拟物，最近已获准用于治疗 T2DM，并且已证明在每天两次皮下注射时是一种有效的葡萄糖调节剂 (11)。

GLP-1 激动剂导致显着低血糖的风险较低，因为对胰岛素和胰高血糖素的影响在很大程度上依赖于葡萄糖。 此外，在临床实践中经常观察到 GLP-1 激动剂可显着减轻体重，目前正在考虑将这些药物用于治疗肥胖症，甚至在糖尿病范围之外。

在 T2DM 患者的大型临床试验中，GLP-1 激动剂的中度血压 (BP) 降低作用也被视为次要结果指标。 在一项这样的研究中，艾塞那肽与收缩压/舒张压降低 5/2 mmHg 有关。这种明显的降压作用的机制尚不清楚。 输注 GLP-1 激动剂可诱导尿钠排泄，这可能有助于降低血压。

目标：

本研究的目的是评估艾塞那肽对年轻、健康、非肥胖男性受试者的心血管影响。 我们建议比较艾塞那肽与安慰剂的作用，并通过多种非侵入性技术研究心血管作用。

实验方案和方法：

将招募 12 名年龄在 18-45 岁、BMI 为 20-27 kg/m2 的健康男性受试者。 受试者将参加初步筛选访问和初步评估。 这将使您熟悉要使用的房间和设备。 到达实验室后，将要求受试者排空膀胱并开始收集尿液。 受试者将被要求在研究期间穿短裤，并在医院病床上半仰卧休息。 他们将把他们的手放在加热的手部加热装置中，并插入静脉插管，用于动脉化静脉血样。 在接受艾塞那肽或安慰剂注射之前，受试者将休息 1 小时。 测量肢体血流量（通过静脉闭塞体积描记法）；皮肤血流（通过激光多普勒）；血压、心率 (HR) 和心输出量（通过 Finometry™）；以及局部血流（通过超声成像和肠系膜上动脉 (SMA) 的流速测量）将每 30 分钟进行一次。 在整个研究过程中，将每 15 分钟进行一次胰岛素和葡萄糖的血液采样。 受试者将在注射后休息 120 分钟，像以前一样每 30 分钟进行一次测量，每 15 分钟采血一次，直到注射后 120 分钟。 受试者将在注射后 60 分钟接受高碳水化合物早餐。 在研究期间将收集尿液以评估尿钠排泄。

研究的可测量终点/统计功效：

我们的主要终点将是测量膳食引起的 2 组（艾塞那肽与安慰剂）中肠系膜上 (SMA) 血流的变化。 终点将是测量值，包括：血压、心率、肢体血流量、皮肤血流量以及禁食和进食后的外周阻力反应（艾塞那肽组和安慰剂组）。

根据之前的研究，我们计算出静息时 SMA 血流量 = 346 (27) ml/min，高碳水化合物餐后 SMA 血流量峰值 = 611(80) ml/min。 对于 12 名受试者，如果功率为 80%，则在注射艾塞那肽后需要将血流量减少 71 毫升/分钟。