Studie zur kardiovaskulären Wirkung von Exenatide, seiner blutdrucksenkenden Wirkung und seinen Mechanismen

Hintergrund:

Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) ist ein Inkretinhormon, das nach einer Mahlzeit von den L-Zellen des Darms ausgeschüttet wird (1). GLP-1 hat mehrere Wirkmechanismen, unter anderem verstärkt es den üblichen Anstieg der Insulinausschüttung und den Rückgang des Glucagons, der auf die Kohlenhydrataufnahme folgt (2). GLP-1 spielt daher eine Rolle bei der Glukosehomöostase. Die GLP-1-Sekretion ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) verringert und GLP-1-Agonisten oder Mimetika mit verlängerter Wirkung werden derzeit als blutzuckersenkende Medikamente eingeführt. Das Peptid Exendin-4 weist erhebliche Homologie mit GLP-1 auf, ist jedoch resistent gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-IV) und hat daher eine viel längere Wirkungsdauer. Das synthetische Exendin „Exenatide“ ist ein neuartiges GLP-1-Mimetikum, das kürzlich für die Behandlung von T2DM zugelassen wurde und sich bei zweimal täglicher subkutaner Injektion als wirksames glukoregulierendes Mittel erwiesen hat (11).

GLP-1-Agonisten bergen ein geringes Risiko einer signifikanten Hypoglykämie, da die Wirkung auf Insulin und Glucagon weitgehend glukoseabhängig ist. Darüber hinaus wird in der klinischen Praxis mit GLP-1-Agonisten häufig ein erheblicher Gewichtsverlust beobachtet, und diese Medikamente werden derzeit auch außerhalb des Diabetes-Kontexts zur Behandlung von Fettleibigkeit in Betracht gezogen.

In großen klinischen Studien mit T2DM-Patienten wurde auch eine moderate blutdrucksenkende Wirkung von GLP-1-Agonisten als sekundärer Endpunkt festgestellt. In einer solchen Studie war Exenatide mit einer Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 5/2 mmHg verbunden. Der Mechanismus für diese offensichtliche blutdrucksenkende Wirkung ist nicht bekannt. Eine Infusion von GLP-1-Agonisten induziert eine Natriurese, die zu einer Senkung des Blutdrucks beitragen kann.

Ziele:

Ziel dieser Studie ist es, die kardiovaskulären Wirkungen von Exenatide bei jungen, gesunden, nicht adipösen männlichen Probanden zu bewerten. Wir schlagen vor, die Wirkung von Exenatide mit Placebo zu vergleichen und die kardiovaskulären Auswirkungen durch eine Reihe nicht-invasiver Techniken zu untersuchen.

Versuchsprotokoll und Methoden:

Es werden 12 gesunde männliche Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren mit einem BMI von 20 bis 27 kg/m2 rekrutiert. Die Probanden nehmen an einem ersten Screening-Besuch und ersten Beurteilungen teil. Dadurch wird ein Kennenlernen des Raumes und der zu nutzenden Geräte ermöglicht. Bei der Ankunft im Labor werden die Probanden gebeten, ihre Blase zu entleeren, und es wird mit der Urinsammlung begonnen. Die Probanden werden gebeten, während der Studie Shorts zu tragen und halb auf dem Rücken liegend auf einem Krankenhausbett zu liegen. Sie legen ihre Hand in ein beheiztes Handwärmegerät und führen eine intravenöse Kanüle zur arterialisierten venösen Blutentnahme ein. Die Probanden ruhen sich eine Stunde aus, bevor sie entweder eine Exenatide- oder eine Placebo-Injektion erhalten. Messungen des Blutflusses in den Gliedmaßen (mittels Venenverschlussplethysmographie); Hautdurchblutung (mittels Laser-Doppler); Blutdruck, Herzfrequenz (HR) und Herzzeitvolumen (mittels Finometry™) sowie regionaler Blutfluss (mittels Ultraschallbildgebung und Flussgeschwindigkeitsmessung der oberen Mesenterialarterien (SMA) erfolgen alle 30 Minuten. Während der gesamten Studie werden alle 15 Minuten Blutproben für Insulin und Glukose entnommen. Die Probanden ruhen nach der Injektion 120 Minuten lang, wobei wie zuvor alle 30 Minuten Messungen durchgeführt werden und alle 15 Minuten Blut entnommen wird, bis 120 Minuten nach der Injektion. Die Probanden erhalten 60 Minuten nach der Injektion ein kohlenhydratreiches Frühstück. Während der Studie wird Urin gesammelt, um die Natriumausscheidung im Urin zu beurteilen.

Messbare Endpunkte/statistische Aussagekraft der Studie:

Unser primärer Endpunkt wird darin bestehen, mahlzeitbedingte Veränderungen des Blutflusses im oberen Mesenterium (SMA) in den beiden Gruppen (Exenatide vs. Placebo) zu messen Zu den Endpunkten zählen Messungen wie Blutdruck, Herzfrequenz, Durchblutung der Gliedmaßen, Hautdurchblutung und periphere Widerstandsreaktionen beim Fasten und nach dem Essen (sowohl Exenatid- als auch Placebo-Gruppen).

Aus früheren Studien haben wir berechnet, dass der SMA-Blutfluss in Ruhe = 346 (27) ml/min und der maximale SMA-Blutfluss nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit = 611 (80) ml/min beträgt. Bei 12 Probanden wäre nach der Exenatide-Injektion eine Reduzierung des Blutflusses um 71 ml/min erforderlich, wenn die Leistung bei 80 % liegt.