Studio che esamina gli effetti cardiovascolari di Exenatide, il suo effetto di abbassamento della pressione sanguigna e i suoi meccanismi

Sfondo:

Il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) è un ormone incretinico secreto dalle cellule L dell'intestino dopo un pasto (1). Il GLP-1 ha molteplici modalità di azione, incluso l'aumento del solito aumento del rilascio di insulina e la diminuzione del glucagone che segue l'ingestione di carboidrati (2). Il GLP-1 svolge quindi un ruolo nell'omeostasi del glucosio. La secrezione di GLP-1 è ridotta nei pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM) e attualmente vengono introdotti agonisti o mimetici del GLP-1 ad azione prolungata per l'uso come farmaci ipoglicemizzanti. Il peptide exendin-4 ha una notevole omologia con GLP-1 ma è resistente alla degradazione da parte dell'enzima Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) e quindi ha una durata d'azione molto più lunga. L'exendina sintetica, 'Exenatide', è un nuovo mimetico del GLP-1 che è stato recentemente autorizzato per il trattamento del T2DM e ha dimostrato di essere un efficace agente glucoregolatore se somministrato come iniezione sottocutanea due volte al giorno (11).

Gli agonisti del GLP-1 danno un basso rischio di ipoglicemia significativa poiché gli effetti sull'insulina e sul glucagone sono in gran parte dipendenti dal glucosio. Inoltre, nella pratica clinica si osserva spesso una notevole perdita di peso con gli agonisti del GLP-1 e questi farmaci sono attualmente presi in considerazione nel trattamento dell'obesità, anche al di fuori del contesto del diabete.

Un moderato effetto di abbassamento della pressione arteriosa (BP) degli agonisti del GLP-1 è stato anche notato come misura di esito secondario in ampi studi clinici in pazienti con T2DM. In uno di questi studi, Exenatide è stato associato a una riduzione della PA sistolica/diastolica di 5/2 mmHg. Il meccanismo di questo apparente effetto ipotensivo non è noto. Un'infusione di agonisti del GLP-1 induce una natriuresi, che può contribuire a una riduzione della pressione arteriosa.

Obiettivi:

Lo scopo di questo studio è valutare gli effetti cardiovascolari di Exenatide in soggetti maschi giovani, sani e non obesi. Proponiamo di confrontare l'effetto di Exenatide rispetto al placebo e di studiare gli effetti cardiovascolari mediante una serie di tecniche non invasive.

Protocollo e metodi sperimentali:

Saranno reclutati 12 soggetti maschi sani di età compresa tra 18 e 45 anni con BMI 20-27 kg/m2. I soggetti parteciperanno per una visita di screening iniziale e valutazioni iniziali. Ciò consentirà di familiarizzare con la stanza e le attrezzature da utilizzare. All'arrivo in laboratorio, ai soggetti verrà chiesto di svuotare la vescica e verrà avviata una raccolta delle urine. Ai soggetti verrà chiesto di indossare pantaloncini durante lo studio e riposare semi-supini su un letto d'ospedale. Metteranno la mano in un'unità scaldamani riscaldata e verrà inserita una cannula endovenosa, per il prelievo di sangue venoso arterializzato. I soggetti riposeranno per 1 ora prima di ricevere Exenatide o l'iniezione di placebo. Misurazioni del flusso sanguigno degli arti (mediante pletismografia dell'occlusione venosa); flusso sanguigno cutaneo (mediante laser Doppler); pressione sanguigna, frequenza cardiaca (HR) e gittata cardiaca (mediante Finometry™); e flusso sanguigno regionale (mediante ecografia e misurazione della velocità del flusso delle arterie mesenteriche superiori (SMA) avverrà ogni 30 minuti. Il prelievo di sangue per insulina e glucosio verrà effettuato ogni 15 minuti durante lo studio. I soggetti riposeranno per 120 minuti dopo l'iniezione con misurazioni ogni 30 minuti come prima con prelievo di sangue ogni 15 minuti fino a 120 minuti dopo l'iniezione. I soggetti riceveranno una colazione ricca di carboidrati 60 minuti dopo l'iniezione. L'urina verrà raccolta durante lo studio per valutare l'escrezione urinaria di sodio.

Punti finali misurabili/potere statistico dello studio:

Il nostro obiettivo primario sarà misurare i cambiamenti indotti dal pasto nel flusso sanguigno mesenterico superiore (SMA) nei 2 gruppi (Exenatide vs. placebo). Secondario gli endpoint saranno misure tra cui: BP, FC, flusso sanguigno agli arti, flusso sanguigno cutaneo e risposte di resistenza periferica a digiuno e dopo aver mangiato (sia gruppi Exenatide che placebo).

Da studi precedenti abbiamo calcolato che il flusso sanguigno SMA a riposo = 346 (27) ml/min e il picco di flusso sanguigno SMA dopo un pasto ad alto contenuto di carboidrati = 611 (80) ml/min. Con 12 soggetti, sarebbe necessaria una riduzione del flusso sanguigno di 71 ml/min, dopo l'iniezione di Exenatide, se alimentata all'80%.