Badanie dotyczące wpływu eksenatydu na układ sercowo-naczyniowy, jego wpływu na obniżenie ciśnienia krwi i jego mechanizmów

Tło:

Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) jest hormonem inkretynowym wydzielanym z komórek L jelita po posiłku (1). GLP-1 ma wiele trybów działania, w tym zwiększanie zwykłego wzrostu uwalniania insuliny i zmniejszanie poziomu glukagonu, który następuje po spożyciu węglowodanów (2). GLP-1 odgrywa zatem rolę w homeostazie glukozy. Wydzielanie GLP-1 jest zmniejszone u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM), a agoniści lub mimetyki GLP-1 o przedłużonym działaniu są obecnie wprowadzane do stosowania jako leki obniżające poziom glukozy. Peptyd eksendyna-4 wykazuje znaczną homologię z GLP-1, ale jest odporny na degradację przez enzym Dipeptydylopeptydaza-4 (DPP-IV), a zatem ma znacznie dłuższy czas działania. Syntetyczna eksendyna, „eksenatyd”, jest nowym mimetykiem GLP-1, który został niedawno zarejestrowany do leczenia T2DM i okazał się skutecznym środkiem regulującym glikemię, gdy jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy dziennie (11).

Agoniści GLP-1 stwarzają niskie ryzyko znacznej hipoglikemii, ponieważ wpływ na insulinę i glukagon jest w dużym stopniu zależny od glukozy. Ponadto w praktyce klinicznej często obserwuje się znaczną utratę masy ciała przy stosowaniu agonistów GLP-1, a leki te są obecnie rozważane w leczeniu otyłości, nawet poza kontekstem cukrzycy.

Umiarkowane działanie obniżające ciśnienie krwi (BP) agonistów GLP-1 zostało również odnotowane jako drugorzędna miara wyniku w dużych badaniach klinicznych u pacjentów z T2DM. W jednym z takich badań eksenatyd był związany ze zmniejszeniem skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 5/2 mmHg. Mechanizm tego widocznego działania hipotensyjnego nie jest znany. Wlew agonistów GLP-1 wywołuje natriurezę, co może przyczynić się do obniżenia BP.

Celuje:

Celem tego badania jest ocena sercowo-naczyniowego wpływu eksenatydu na młodych, zdrowych, nieotyłych mężczyzn. Proponujemy porównanie działania eksenatydu z placebo i zbadanie wpływu na układ sercowo-naczyniowy za pomocą szeregu nieinwazyjnych technik.

Protokół i metody eksperymentalne:

Zrekrutowanych zostanie 12 zdrowych mężczyzn w wieku 18-45 lat z BMI 20-27 kg/m2. Pacjenci wezmą udział w wstępnej wizycie przesiewowej i wstępnych ocenach. Umożliwi to zapoznanie się z pomieszczeniem i używanym sprzętem. Po przybyciu do laboratorium pacjenci zostaną poproszeni o opróżnienie pęcherza i rozpocznie się pobieranie moczu. Osoby badane zostaną poproszone o założenie szortów podczas badania i leżenie półleżące na łóżku szpitalnym. Wkładają rękę do podgrzewanego urządzenia do podgrzewania dłoni i wprowadzają kaniulę dożylną w celu pobrania arterializowanej krwi żylnej. Pacjenci będą odpoczywać przez 1 godzinę przed otrzymaniem wstrzyknięcia eksenatydu lub placebo. Pomiary przepływu krwi w kończynach (za pomocą pletyzmografii żylnej okluzyjnej); ukrwienie skóry (za pomocą laserowego Dopplera); ciśnienie krwi, tętno (HR) i pojemność minutową serca (za pomocą Finometry™); oraz regionalny przepływ krwi (za pomocą obrazowania ultrasonograficznego i pomiaru prędkości przepływu w tętnicach krezkowych górnych (SMA) będą odbywać się co 30 minut. Pobieranie krwi na insulinę i glukozę będzie przeprowadzane co 15 minut przez cały czas trwania badania. Pacjenci będą odpoczywać przez 120 minut po wstrzyknięciu z pomiarami co 30 minut, tak jak poprzednio, z pobieraniem krwi co 15 minut do 120 minut po wstrzyknięciu. Pacjenci otrzymają śniadanie o wysokiej zawartości węglowodanów 60 minut po wstrzyknięciu. Podczas badania zostanie pobrany mocz w celu oceny wydalania sodu z moczem.

Mierzalne punkty końcowe/moc statystyczna badania:

Naszym głównym punktem końcowym będzie pomiar wywołanych posiłkiem zmian w przepływie krwi w krezce górnej (SMA) w 2 grupach (eksenatyd vs. placebo). punktami końcowymi będą pomiary obejmujące: ciśnienie krwi, tętno, przepływ krwi w kończynach, przepływ krwi w skórze i reakcje oporu obwodowego na czczo i po jedzeniu (zarówno w grupie otrzymującej eksenatyd, jak i placebo).

Na podstawie wcześniejszych badań obliczyliśmy, że spoczynkowy przepływ krwi SMA = 346 (27) ml/min, a szczytowy przepływ krwi SMA po posiłku wysokowęglowodanowym = 611 (80) ml/min. W przypadku 12 pacjentów wymagane byłoby zmniejszenie przepływu krwi o 71 ml/min po wstrzyknięciu eksenatydu przy zasilaniu na poziomie 80%.