Estudio que analiza los efectos cardiovasculares de la exenatida, su efecto reductor de la presión arterial y sus mecanismos

Fondo:

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona incretina secretada por las células L del intestino después de una comida (1). El GLP-1 tiene múltiples modos de acción, incluido el aumento habitual de la liberación de insulina y la disminución del glucagón que sigue a la ingestión de carbohidratos (2). Por lo tanto, GLP-1 juega un papel en la homeostasis de la glucosa. La secreción de GLP-1 se reduce en pacientes con diabetes tipo 2 (T2DM) y actualmente se están introduciendo agonistas o miméticos de GLP-1 de acción prolongada para su uso como medicamentos para reducir la glucosa. El péptido exendina-4 tiene una homología considerable con GLP-1, pero es resistente a la degradación por la enzima Dipeptidil peptidasa-4 (DPP-IV) y, por lo tanto, tiene una duración de acción mucho más prolongada. La exendina sintética, 'Exenatide', es un nuevo mimético de GLP-1 que recientemente ha sido autorizado para el tratamiento de la DM2 y ha demostrado ser un agente glucorregulador eficaz cuando se administra como una inyección subcutánea dos veces al día (11).

Los agonistas de GLP-1 presentan un riesgo bajo de hipoglucemia significativa ya que los efectos sobre la insulina y el glucagón dependen en gran medida de la glucosa. Además, a menudo se observa una pérdida de peso considerable con los agonistas de GLP-1 en la práctica clínica, y estos fármacos se están considerando actualmente en el tratamiento de la obesidad, incluso fuera del contexto de la diabetes.

También se ha observado un efecto reductor moderado de la presión arterial (PA) de los agonistas de GLP-1 como medida de resultado secundaria en grandes ensayos clínicos en pacientes con DM2. En uno de estos estudios, Exenatida se asoció con una reducción de la PA sistólica/diastólica de 5/2 mmHg. Se desconoce el mecanismo de este aparente efecto hipotensor. Una infusión de agonistas de GLP-1 induce natriuresis, lo que puede contribuir a una reducción de la PA.

Objetivos:

El objetivo de este estudio es evaluar los efectos cardiovasculares de Exenatide en sujetos varones jóvenes, sanos y no obesos. Proponemos comparar el efecto de Exenatide frente a placebo y estudiar los efectos cardiovasculares mediante una serie de técnicas no invasivas.

Protocolo y métodos experimentales:

Se reclutarán 12 sujetos varones sanos de 18 a 45 años con un IMC de 20 a 27 kg/m2. Los sujetos asistirán a una visita de selección inicial y evaluaciones iniciales. Esto permitirá familiarizarse con la sala y el equipo a utilizar. Al llegar al laboratorio, se pedirá a los sujetos que vacíen la vejiga y se iniciará una recolección de orina. Se les pedirá a los sujetos que usen pantalones cortos durante el estudio y que descansen semi-supinos en una cama de hospital. Colocarán su mano en una unidad de calentamiento de manos calentada y se insertará una cánula intravenosa, para el muestreo de sangre venosa arterializada. Los sujetos descansarán durante 1 hora antes de recibir la inyección de Exenatida o de placebo. Mediciones del flujo sanguíneo de las extremidades (mediante pletismografía de oclusión venosa); flujo sanguíneo de la piel (por láser Doppler); la presión arterial, la frecuencia cardíaca (FC) y el gasto cardíaco (por Finometry™); y el flujo sanguíneo regional (por imágenes de ultrasonido y la medición de la velocidad del flujo de las arterias mesentéricas superiores (SMA) se realizarán cada 30 minutos. Se realizarán muestras de sangre para insulina y glucosa cada 15 minutos durante todo el estudio. Los sujetos descansarán durante 120 minutos después de la inyección con mediciones cada 30 minutos como antes con muestras de sangre cada 15 minutos hasta 120 minutos después de la inyección. Los sujetos recibirán un desayuno alto en carbohidratos 60 minutos después de la inyección. Se recolectará orina durante el estudio para evaluar la excreción urinaria de sodio.

Puntos finales medibles/potencia estadística del estudio:

Nuestro criterio principal de valoración será medir los cambios inducidos por las comidas en el flujo sanguíneo mesentérico superior (AME) en los 2 grupos (exenatida frente a placebo). Secundario Los criterios de valoración serán medidas que incluyen: presión arterial, frecuencia cardíaca, flujo sanguíneo de las extremidades, flujo sanguíneo de la piel y respuestas de resistencia periférica en ayunas y después de comer (tanto en el grupo de exenatida como en el de placebo).

A partir de estudios previos, calculamos que el flujo sanguíneo de la SMA en reposo = 346 (27) ml/min y el flujo sanguíneo máximo de la SMA después de una comida rica en carbohidratos = 611 (80) ml/min. Con 12 sujetos, se requeriría una reducción del flujo sanguíneo de 71 ml/min, después de la inyección de Exenatida, si se potencia al 80 %.