Az exenatid szív- és érrendszeri hatásait, vérnyomáscsökkentő hatását és mechanizmusait vizsgáló tanulmány

Háttér:

A glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) egy inkretin hormon, amelyet a bél L-sejtjei választanak ki étkezés után (1). A GLP-1 többféle hatásmechanizmussal rendelkezik, beleértve az inzulinfelszabadulás szokásos növekedését és a szénhidrátbevitelt követő glukagon csökkenését (2). A GLP-1 ezért szerepet játszik a glükóz homeosztázisban. A GLP-1 szekréciója csökken a 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedő betegeknél, és jelenleg glükózcsökkentő gyógyszerekként bevezetik az elnyújtott hatású GLP-1 agonistákat vagy mimetikumokat. Az exendin-4 peptid jelentős homológiát mutat a GLP-1-gyel, de rezisztens a Dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-IV) enzim általi lebomlással szemben, és így sokkal hosszabb a hatásideje. A szintetikus exendin, az 'Exenatide' egy új GLP-1-utánzó, amelyet nemrég engedélyeztek a T2DM kezelésére, és napi kétszeri szubkután injekcióként beadva hatékony glukoszabályozó szernek bizonyult (11).

A GLP-1 agonisták alacsony kockázatot jelentenek a jelentős hipoglikémia kialakulásában, mivel az inzulinra és a glukagonra gyakorolt ​​hatások nagymértékben glükózfüggőek. Ezenkívül a klinikai gyakorlatban gyakran figyeltek meg jelentős súlycsökkenést a GLP-1 agonisták alkalmazásakor, és jelenleg ezeket a gyógyszereket fontolgatják az elhízás kezelésében, még a cukorbetegségen kívül is.

A GLP-1 agonisták mérsékelt vérnyomáscsökkentő hatását a T2DM-ben szenvedő betegeken végzett nagy klinikai vizsgálatokban másodlagos kimenetelű mérőszámként is megfigyelték. Egy ilyen vizsgálatban az exenatid a szisztolés/diasztolés vérnyomás 5/2 Hgmm-es csökkenésével járt. Ennek a látszólagos hipotenzív hatásnak a mechanizmusa nem ismert. A GLP-1 agonisták infúziója nátriurézist indukál, ami hozzájárulhat a vérnyomás csökkenéséhez.

Célok:

E vizsgálat célja az Exenatide szív- és érrendszeri hatásainak felmérése fiatal, egészséges, nem elhízott férfiaknál. Javasoljuk az Exenatide és a placebo hatásának összehasonlítását, és a kardiovaszkuláris hatások tanulmányozását számos non-invazív technikával.

Kísérleti protokoll és módszerek:

12 egészséges, 18-45 év közötti, 20-27 kg/m2 BMI-vel rendelkező férfit vesznek fel. Az alanyok részt vesznek a kezdeti szűrővizsgálaton és a kezdeti értékeléseken. Ez lehetővé teszi a helyiség és a használt berendezések megismerését. A laboratóriumba érkezéskor az alanyokat felkérik, hogy ürítsék ki hólyagukat, és megkezdődik a vizeletgyűjtés. Az alanyokat arra kérik, hogy a vizsgálat során rövidnadrágot viseljenek, és félig hanyatt fekve pihenjenek a kórházi ágyon. Fűtött kézmelegítőbe helyezik a kezüket, és intravénás kanült helyeznek be az artériás vénás vérvételhez. Az alanyok 1 órát pihennek, mielőtt Exenatidot vagy placebót kapnának. A végtagok véráramlásának mérése (vénás elzáródás pletizmográfiával); a bőr véráramlása (lézeres Doppler segítségével); vérnyomás, pulzusszám (HR) és perctérfogat (Finometry™ segítségével); valamint regionális véráramlás (ultrahangos képalkotással és a felső mesenterialis artériák (SMA) áramlási sebességének mérése) 30 percenként történik. A vizsgálat során 15 percenként vérmintát vesznek inzulin- és glükózszintre. Az alanyok az injekció beadása után 120 percig pihennek, 30 percenkénti méréssel, mint korábban, 15 percenként vérmintát vesznek az injekció beadása után 120 percig. Az alanyok magas szénhidráttartalmú reggelit kapnak 60 perccel az injekció beadása után. A vizsgálat során vizeletet gyűjtenek a vizelettel történő nátriumkiválasztás értékelésére.

A vizsgálat mérhető végpontjai/statisztikai ereje:

Elsődleges végpontunk a felső mesenteriális (SMA) véráramlás étkezés okozta változásainak mérése lesz a két csoportban (Exenatid vs. placebo). Másodlagos A végpontok a következők lesznek: vérnyomás, pulzusszám, végtagvéráramlás, bőrvéráramlás és perifériás rezisztencia válaszok éhgyomorra és étkezés után (mind az exenatid, mind a placebo csoport).

Korábbi vizsgálatokból azt számoltuk, hogy az SMA véráramlás nyugalomban = 346 (27) ml/perc, és a csúcs SMA véráramlás magas szénhidráttartalmú étkezés után = 611 (80) ml/perc. 12 alanynál 71 ml/perc véráramlás-csökkenésre lenne szükség az Exenatide injekciót követően, ha 80%-os tápellátást kap.