Hydroxychloroquine을 이용한 선천성 심장 차단에 대한 예방적 접근 (PATCH)
2021년 2월 4일 업데이트: NYU Langone Health
SSA/Ro 및/또는 SSB/La라는 단백질에 대한 항체가 있는 여성은 매우 활동적인 루푸스가 있는지, 차도가 있는지 또는 모호한 증상만 있는지 여부에 관계없이 생명을 위협하는 심장 질환이 있는 아이를 가질 확률이 2%입니다.
이 심장 문제는 선천성 심장 차단(가장 심각한 것은 3도 완전 차단임)이라고 하며 이러한 자가항체에 의해 유발되는 것으로 생각되는 손상을 나타냅니다.
심장은 비정상적으로 느리게 뛰고 거의 모든 어린이는 20세 이전에 영구적인 박동조율기가 필요합니다.
중요한 것은 심장 차단이 있는 아이를 한 명 낳은 여성이 같은 심장 상태를 가진 다른 아이를 낳을 위험이 10배 더 높다는 것입니다.
불행하게도, 임신 중 특별한 기술로 면밀히 모니터링하더라도 일단 관찰되면 완전한 심장 블록을 되돌릴 수는 없습니다.
따라서 예방을 목표로 한 치료가 중요합니다.
이 연구는 SLE가 있는 많은 환자들이 사용하는 약물인 하이드록시클로로퀸이 이 심장 질환의 발병을 예방하는지 여부를 처음으로 평가할 것입니다.
실험실 실험 데이터에 따르면 태반을 통과하는 이 약물은 항-Ro 항체가 태아에게 전달되어 시작된 염증을 감소시킬 수 있습니다.
이 연구는 Simon의 2단계 디자인을 사용하며 1단계가 성공할 경우 1단계에 19명의 환자를 등록하고 2단계에 35명의 환자를 등록할 계획입니다.
환자는 이미 하이드록시클로로퀸을 복용 중이거나 임신이 확인되는 즉시 시작할 수 있습니다.
1단계에서는 심장차단이 3건 미만, 2단계에 도달하면 전체 54명의 환자 중 6건 미만이 발생하기를 희망한다.
본 연구의 결과는 임신을 고려하고 있는 항 Ro/La 항체를 가진 여성들의 상담에 필수적인 부분이 될 것으로 기대된다.
연구 개요
상세 설명
Ro/La 리보핵단백질 복합체의 구성요소에 대한 자가항체와의 가장 강력한 임상적 연관성 중 하나는 자손에서 선천성 심장 차단(CHB)의 발달이며, 이러한 반응성을 가진 초임산모의 2%가 직면하는 놀라운 전망입니다.
이전에 영향을 받은 아이를 낳은 적이 있는 여성의 경우 위험이 10배 더 높습니다.
일련의 자궁 내 모니터링을 통해 질병을 예방하기 위한 대규모 다기관 연구의 시도에도 불구하고 정상 리듬 및 PR 간격의 7일 이내에 비가역적 차단 및 광범위한 심근 손상이 기록되었습니다.
CHB는 상당한 사망률과 이환율과 관련이 있습니다.
IVIG의 동일한 프로토콜을 대체 용량으로 사용하는 최근 2건의 전향적 연구(미국에서 20명, 유럽에서 15명)는 1) 이 중재가 CHB의 재발을 예방하지 못한다는 것을 입증했습니다. 2) 17-18%의 재발률이 강력합니다. 3) 모집 환자 수가 가능합니다.
IVIG 시험 기간 동안, 질병의 병인을 탐구하는 기초 과학은 Ro 단백질에 복합된 ssRNA(hY3)의 결찰 후 Toll Like Receptor(TLR) 신호가 섬유증에 기여한다는 개념을 뒷받침했습니다.
이 관찰은 광범위한 후향적 차트 검토에서 하이드록시클로로퀸(HCQ)의 사용을 평가함으로써 클로로퀸에 의한 엔도솜 산성화의 억제 및 후속 번역을 다루는 시험관 내 연구로 이어졌습니다.
결합된 데이터는 HCQ의 효능을 제안합니다.
따라서 이 연구의 목표는 임신 중 하이드록시클로로퀸 사용이 고위험군에서 CHB를 예방하는지 여부를 결정하는 것입니다.
이 임상시험은 공개 라벨이며 치료 효능 부재로 인한 조기 중단을 허용하는 Simon의 2단계 최적 설계를 사용합니다.
첫 번째 단계에는 19개의 과목이 필요합니다.
질병의 희귀성과 신생아 루푸스에 대한 미국 연구 등록부에 기반한 이전 CHB 아동의 요구 사항에도 불구하고 이 제안은 실현 가능합니다.
3명 이상의 어머니가 2도 또는 3도 CHB를 가진 자녀를 둔 경우, 연구는 1단계 후에 종료됩니다.
이것이 발생하지 않으면 총 54명의 피험자에 대해 두 번째 단계에서 추가로 35명의 산모를 등록하기 위한 기금을 모색할 것입니다.
54세의 산모가 6명 미만인 경우 진행성 CHB가 있는 아이가 있는 경우 치료가 효과적인 것으로 간주됩니다.
이 디자인을 사용하면 치료의 실제 재발률이 5%인 경우 연구에서 하이드록시클로로퀸이 예방적이라는 결론을 내릴 90%의 검정력을 갖게 됩니다.
또한 실제 재발률이 18%인 경우 추가 연구를 위해 치료를 거부할 확률은 95%입니다.
일련의 심초음파(모니터 PR 간격) 및 채혈(IFNsignatures, 항체 역가)이 프로토콜에 포함됩니다.
이 연구 결과는 임신을 고려 중인 항SSA/Ro-SSB/La 항체를 가진 여성의 상담에 필수적인 부분이 될 것으로 기대됩니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
74
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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New York
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New York, New York, 미국, 10016
- New York University School of Medicine
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
14년 (성인)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
여성
설명
포함 기준:
- 어머니는 NYU 면역학 실험실(CLIA 승인)에서 기록된 항-Ro 및/또는 항-La Ab가 있어야 하며, ELISA는 물론 3가지 재조합 항원(48La, 52Ro, 60Ro, JB 연구실).
- 어머니는 이전에 심장 NL이 있는 자녀가 있어야 하며, 여기에서 다음과 같이 정의됩니다. 심전도(EKG), 심초음파, 페이스메이커 또는 의료 기록의 진술로 기록된 심장 블록(1도, 2도 또는 3도)의 존재 및/또는 심장 손상의 존재, 특히 심내막, 심근 및 심낭의 단핵 침윤의 부검 증거 및/또는 항상 심장 기능 장애와 관련된 심초음파에서 EFE를 포함합니다. PITCH에서는 발진이 있는 이전 아이가 있는 여성을 포함했습니다. 그러나 RRNL에서 생성된 최근 데이터는 발진 후 CHB의 재발이 18%가 아닌 11%임을 시사합니다[34]. 따라서 이전 발진을 포함하면 재발률이 잘못 낮아질 수 있으므로 제외됩니다.
- 자궁 내 임신 ≤10주.
- 어머니는 프레드니손을 20mg 이하로 복용하고 있을 수 있습니다. 경험상 이 용량에서 CHB가 발생했기 때문입니다.
- 어머니는 무증상이거나 SLE 또는 SS와 같은 류마티스 질환이 있을 수 있습니다. 산모의 건강 상태는 CHB의 발달에 영향을 미치는 것으로 간주되지 않았습니다.
- 어머니는 이미 HCQ를 복용 중일 수도 있고 아닐 수도 있습니다. 이 후자의 요점은 HCQ 측정에 대해 광범위하게 발표한 Nathalie Costedoat-Chalumeau 박사와 논의되었습니다. 연구 등록을 예상하는 산모가 모두 임신 전에 HCQ를 사용하는 것이 최적일 수 있지만 이는 비실용적입니다. 일부는 결코 임신하지 않을 수 있으며 임신하지 않는 한 HCQ 복용을 원하지 않을 수 있습니다(특히 무증상자). 반면에 SLE가 있는 여성은 이미 HCQ에 있을 가능성이 높으며 모든 사람이 첫 3개월 등록 시에만 HCQ를 시작해야 하는 경우 이러한 환자를 제외하기 위해 등록을 제한할 것입니다. 수용된 교리는 HCQ가 류마티스 질환 치료에서 최대 효능을 발휘하려면 몇 달이 걸린다는 것이지만 이것이 경태반 통과 또는 태아 수준(측정 불가능)에 적용되는지 여부는 알 수 없습니다. Costedoat-Chalumeau 박사는 HCQ가 아마도 순환, 조직 및 세포를 포함하는 세 개의 구획 모델일 것이라고 제안합니다. 순환계에서 반감기는 약 7일이며 조직에서는 40일입니다. Costedoat-Chalumeau 박사의 경험에 따르면 HCQ의 정상 상태 혈중 농도는 4-6주 내에 달성됩니다. 따라서 임신 10주 이전에 산모에게 투여하면 일반적으로 18-24주에 걸쳐 있는 것으로 인정되는 CHB의 취약 기간 전에 충분한 태아 노출을 제공해야 합니다. 또한 HCQ가 태아에 접근하기 위해서는 태반이 형성되어야 하며 우리가 고려하고 있는 생물학에 빠르게 효과적일 수 있습니다.
제외 기준:
- 어머니는 Ab to Ro 또는 La가 없습니다.
CHB의 원인으로 간주되는 다음 구조적 병변, 즉 심방과 방실 결절 사이의 섬유성 파괴로 인해 또는 방실 결절의 관통 다발이 없기 때문에 차단을 설명할 수 있는 구조적 병변의 식별:
- 방실 중격 결손;
- b) 단심실
- c) 발달성 삼첨판막 질환;
- d) 대동맥의 L-전이;
- e) 이종증.
- 어머니는 글루코코르티코이드를 복용하고 있습니다. 예방적일 것 같지는 않지만 스테로이드 사용은 결과 해석을 혼란스럽게 할 수 있습니다. 격렬한 토론의 마지막 요점은 CHB가 발생한 첫 번째 임신에서 또 다른 배제가 HCQ의 사용이어야 하는지 여부를 중심으로 이루어졌습니다. 이 어머니들에게 HCQ가 효과가 없었고 아마도 다시는 없을 것이라고 주장할 수 있지만, 이 가정은 추측에 불과하므로 이전에 HCQ의 효능이 없었다고 해서 제외 기준이 되지는 않습니다.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 이전에 심장 신생아 루푸스를 앓았던 아이가 있는 임산부
하이드록시클로로퀸 400mg/일
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자격 기준을 충족하는 19명의 여성은 임신이 성립되고 정보에 입각한 동의를 얻는 즉시 시작하여 하루 400mg의 HCQ를 받게 됩니다.
이미 HCQ를 복용 중인 산모는 400mg을 유지하거나 200mg인 경우 400mg으로 증량합니다.
하이드록시클로로퀸은 200mg 알약 형태로 복용합니다 - 400mg = 2 200mg 알약.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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진행성 심장 차단의 재발
기간: 임신 16-18주에 등록한 후 26주까지 매주, 34주까지 격주로, 출생 시(약 9개월), 1년 추적 관찰(등록 후 약 21개월)
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심초음파에서 2도 또는 3도 AV 차단이 나타납니다.
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임신 16-18주에 등록한 후 26주까지 매주, 34주까지 격주로, 출생 시(약 9개월), 1년 추적 관찰(등록 후 약 21개월)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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긴 PR 간격(>150msec)
기간: 임신 16-18주에 등록한 후 26주까지 매주, 34주까지 격주로, 출생 시(약 9개월), 1년 추적 관찰(등록 후 약 21개월)
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출생 시 EKG는 1도 방실 차단을 확인해야 합니다.
연구 약물에 대한 1도 차단을 발달시키는 태아가 연구 약물이 없을 때 더 진행된 차단을 발달시킬 수도 있습니다.
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임신 16-18주에 등록한 후 26주까지 매주, 34주까지 격주로, 출생 시(약 9개월), 1년 추적 관찰(등록 후 약 21개월)
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심박수 또는 리듬의 변화가 없는 심근 손상의 모든 징후
기간: 임신 16-18주에 등록한 후 26주까지 매주, 34주까지 격주로, 출생 시(약 9개월), 1년 추적 관찰(등록 후 약 21개월)
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a) 단축률 <28% = 정상 평균보다 2SD 낮거나 질적으로 감소된 수축기 기능; b) 심흉비 >0.33; c) 수위 변화; d) 중등도/중증 삼첨판 역류.
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임신 16-18주에 등록한 후 26주까지 매주, 34주까지 격주로, 출생 시(약 9개월), 1년 추적 관찰(등록 후 약 21개월)
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출생 후 확인된 EFE와 일치하는 심초음파 밀도
기간: 임신 16-18주에 등록한 후 26주까지 매주, 34주까지 격주로, 출생 시(약 9개월), 1년 추적 관찰(등록 후 약 21개월)
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(제목 참조)
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임신 16-18주에 등록한 후 26주까지 매주, 34주까지 격주로, 출생 시(약 9개월), 1년 추적 관찰(등록 후 약 21개월)
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심장 기능 장애와 관련 없는 태아 사망
기간: 최대 9개월
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심장 전체를 평가하는 부검이 권장되지만 강제할 수는 없습니다.
방실 차단 또는 심근병증의 증거가 "입증"될 수 있는 경우, 이들은 최종 분류를 위한 기초를 제공할 것입니다.
가능하지 않은 경우 사망은 재발률로 간주되지 않지만 보고됩니다.
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최대 9개월
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피부 신생아 루푸스
기간: 최대 15개월(출생~9개월, 이후 6개월)
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최대 15개월(출생~9개월, 이후 6개월)
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조산
기간: 출생 시(약 9개월)
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(임신 연령 < 출생 시 37주)
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출생 시(약 9개월)
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재태 연령의 맥락에서 출생 체중 <10%
기간: 출생 시(약 9개월)
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출생 시(약 9개월)
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비정상적인 체액 저류
기간: 출생 시(약 9개월)
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출생 시(약 9개월)
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Jill P Buyon, MD, NYU Langone Health
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Friedman DM, Kim M, Costedoat-Chalumeau N, Clancy R, Copel J, Phoon CK, Cuneo BF, Cohen R, Masson M, Wainwright BJ, Zahr N, Saxena A, Izmirly PM, Buyon JP. Electrocardiographic QT Intervals in Infants Exposed to Hydroxychloroquine Throughout Gestation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020 Oct;13(10):e008686. doi: 10.1161/CIRCEP.120.008686. Epub 2020 Sep 9.
- Izmirly P, Kim M, Friedman DM, Costedoat-Chalumeau N, Clancy R, Copel JA, Phoon CKL, Cuneo BF, Cohen RE, Robins K, Masson M, Wainwright BJ, Zahr N, Saxena A, Buyon JP. Hydroxychloroquine to Prevent Recurrent Congenital Heart Block in Fetuses of Anti-SSA/Ro-Positive Mothers. J Am Coll Cardiol. 2020 Jul 21;76(3):292-302. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.045.
유용한 링크
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2011년 1월 1일
기본 완료 (실제)
2020년 7월 16일
연구 완료 (실제)
2020년 7월 16일
연구 등록 날짜
최초 제출
2011년 6월 16일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2011년 6월 22일
처음 게시됨 (추정)
2011년 6월 23일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2021년 2월 25일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2021년 2월 4일
마지막으로 확인됨
2021년 2월 1일
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .