- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT01379573
Enfoque preventivo del bloqueo cardíaco congénito con hidroxicloroquina (PATCH)
4 de febrero de 2021 actualizado por: NYU Langone Health
Las mujeres con anticuerpos contra las proteínas llamadas SSA/Ro o SSB/La enfrentan un 2 % de probabilidades de tener un hijo con una afección cardíaca potencialmente mortal, independientemente de si tienen lupus muy activo, están en remisión o solo tienen síntomas vagos.
Este problema cardíaco se conoce como bloqueo cardíaco congénito (el más grave es el bloqueo completo de tercer grado) y representa un daño que se cree que es causado por estos autoanticuerpos.
El corazón late anormalmente lento y casi todos los niños requieren marcapasos permanentes antes de los 20 años.
Es importante destacar que las mujeres que han tenido un hijo con bloqueo cardíaco tienen un riesgo diez veces mayor de tener otro hijo con la misma afección cardíaca.
Desafortunadamente, incluso un control estrecho mediante técnicas especiales durante el embarazo no revierte el bloqueo cardíaco completo una vez que se observa.
Por lo tanto, los tratamientos dirigidos a la prevención son críticos.
Este estudio evaluará por primera vez si la hidroxicloroquina, un fármaco utilizado por muchos pacientes con LES, previene el desarrollo de esta afección cardíaca.
Los datos de los experimentos de laboratorio sugieren que este fármaco, que atraviesa la placenta, puede disminuir la inflamación iniciada por el paso de anticuerpos anti-Ro al feto.
El estudio utiliza un diseño de 2 etapas de Simon y planea inscribir a 19 pacientes en la Etapa 1 y 35 pacientes en la Etapa 2 si la Etapa 1 tiene éxito.
Los pacientes ya pueden estar tomando hidroxicloroquina o comenzarán tan pronto como se confirme el embarazo.
La esperanza es que ocurran menos de 3 casos de bloqueo cardíaco en la Etapa 1, y menos de 6 casos de los 54 pacientes si se alcanza la Etapa 2.
Se espera que los resultados de este estudio se conviertan en una parte integral del asesoramiento de mujeres con anticuerpos anti-Ro/La que están considerando quedarse embarazadas.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Una de las asociaciones clínicas más fuertes con autoanticuerpos dirigidos a componentes del complejo de ribonucleoproteína Ro/La es el desarrollo de bloqueo cardíaco congénito (CHB) en una descendencia, una perspectiva alarmante que enfrenta el 2% de las madres primigrávidas con estas reactividades.
El riesgo es 10 veces mayor en mujeres que han tenido un hijo previamente afectado.
A pesar de los intentos de grandes estudios multicéntricos para prevenir la enfermedad mediante monitorización intrauterina seriada, se han documentado bloqueos irreversibles y lesiones miocárdicas extensas dentro de los 7 días de un ritmo e intervalo PR normales.
La BCC se asocia con una mortalidad y una morbilidad sustanciales.
Dos estudios prospectivos recientes (20 madres de EE. UU. y 15 de Europa) que utilizaron un protocolo idéntico de IVIG en dosis de reemplazo demostraron 1) esta intervención no previene la recurrencia de BCC 2) la tasa de recurrencia del 17-18% es sólida 3) reclutamiento de los pacientes es factible.
Durante el período de tiempo de los ensayos con IVIG, la ciencia básica que exploraba la patogenia de la enfermedad apoyó la idea de que la señalización del receptor Toll Like (TLR) después de la ligadura del ssRNA (hY3) complejado con la proteína Ro contribuye a la fibrosis.
Esta observación condujo a estudios in vitro que abordaron la inhibición de la acidificación endosomal por la cloroquina y la posterior traducción a los pacientes mediante la evaluación del uso de hidroxicloroquina (HCQ) en una extensa revisión retrospectiva de gráficos.
Los datos combinados sugieren la eficacia de HCQ.
En consecuencia, el objetivo de este estudio es: Determinar si el uso de hidroxicloroquina durante el embarazo previene la BCC en una población de alto riesgo.
El ensayo es de etiqueta abierta y emplea el diseño óptimo de 2 etapas de Simon para permitir la interrupción temprana debido a la ausencia de eficacia del tratamiento.
La primera etapa requiere 19 sujetos.
A pesar de la rareza de la enfermedad y el requisito de un niño con CHB anterior, según el Registro de Investigación de Lupus Neonatal de EE. UU., esta propuesta es factible.
Si 3 o más madres tienen un hijo con BCC de segundo o tercer grado, el estudio finaliza después de la primera etapa.
Si esto no ocurre, se buscarán fondos para inscribir a 35 madres adicionales en la segunda etapa para un total de 54 sujetos.
El tratamiento se considerará eficaz si menos de 6 madres de 54 tienen un hijo con HCC avanzada.
Con este diseño, el estudio tiene una potencia del 90 % para concluir que la hidroxicloroquina es preventiva si la verdadera tasa de recurrencia con el tratamiento es del 5 %.
Además, la probabilidad de rechazar el tratamiento para continuar con el estudio es del 95 % si la verdadera tasa de recurrencia es del 18 %.
Se incluirán en el protocolo ecocardiogramas seriados (monitoreo del intervalo PR) y extracción de sangre (firmas de IFNƒÑƒn, títulos de anticuerpos).
Se espera que los resultados de este estudio se conviertan en una parte integral del asesoramiento de mujeres con anticuerpos anti-SSA/Ro-SSB/La que están considerando quedarse embarazadas.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
74
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
New York
-
New York, New York, Estados Unidos, 10016
- New York University School of Medicine
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
16 años a 43 años (Adulto)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Femenino
Descripción
Criterios de inclusión:
- Las madres deben tener anticuerpos anti-Ro y/o anti-La documentados en el laboratorio de inmunología de la NYU (aprobado por CLIA), que utiliza un ELISA así como reactividad en ELISA a al menos uno de los tres antígenos recombinantes (48La, 52Ro, 60Ro, laboratorio JB).
- Las madres deben tener un hijo previo con NL cardiaca, definida aquí como: la presencia de bloqueo cardiaco (1°, 2° o 3° grado) documentado por electrocardiograma (EKG), ecocardiograma, marcapasos o constancia en la historia clínica, y/o; presencia de lesión cardíaca, que incluye específicamente la evidencia de autopsia de un infiltrado mononuclear en el endocardio, miocardio y pericardio y/o EFE en el ecocardiograma siempre asociado con disfunción cardíaca. En PITCH, incluimos mujeres con un hijo anterior con erupción; sin embargo, los datos recientes generados por el RRNL sugieren que la recurrencia de BCC después de la erupción es del 11 %, no del 18 % [34]. Por lo tanto, la inclusión de una erupción anterior podría conducir a una tasa de recurrencia falsamente baja y, por lo tanto, se excluirá.
- Embarazo intrauterino ≤10 semanas.
- La madre puede estar tomando ≤20 mg de prednisona porque, según nuestra experiencia, se ha desarrollado BCC en presencia de esta dosis.
- La madre puede estar asintomática o tener una enfermedad reumática como LES o SS. El estado de salud materna no se ha considerado una influencia en el desarrollo de BCC.
- La madre puede o no estar ya tomando HCQ. Este último punto fue discutido con la Dra. Nathalie Costedoat-Chalumeau, quien ha publicado extensamente sobre la medición de HCQ. Si bien podría ser óptimo para las madres que anticipan la inscripción en el estudio que todas hayan estado en HCQ antes de la concepción, esto no es práctico. Es posible que algunas nunca logren un embarazo y no quieran tomar HCQ a menos que conciban (especialmente aquellas asintomáticas). Por otro lado, es probable que las mujeres con LES ya estén en HCQ y limitaría la inscripción para excluir a estas pacientes si todas deben iniciar HCQ solo en la inscripción en el primer trimestre. Aunque el dogma aceptado es que la HCQ requiere varios meses para lograr la máxima eficacia en el tratamiento de la enfermedad reumática, se desconoce si esto se aplicaría al paso transplacentario oa los niveles fetales (que son imposibles de medir). El Dr. Costedoat-Chalumeau sugiere que HCQ es probablemente un modelo de tres compartimentos que incluye la circulación, los tejidos y las células. En la circulación, la vida media es de aproximadamente 7 días y en los tejidos es de 40 días. Según la experiencia del Dr. Costedoat-Chalumeau, los niveles sanguíneos de HCQ en estado estacionario se alcanzan en 4 a 6 semanas. Por lo tanto, la administración de la dosis a la madre a más tardar a las 10 semanas de gestación debería brindar suficiente exposición fetal antes del período vulnerable de BCC, que generalmente se acepta que dura entre 18 y 24 semanas. Además, la placenta debe formarse para que HCQ tenga acceso al feto y puede ser efectivo rápidamente para la biología que estamos considerando.
Criterio de exclusión:
- La madre no tiene Ab para Ro o La.
Identificación de cualquiera de las siguientes lesiones estructurales consideradas causales de CHB, es decir, aquellas que podrían explicar el bloqueo debido a la interrupción fibrosa entre la aurícula y el nódulo AV o debido a la ausencia de los haces penetrantes del nódulo AV:
- defectos del tabique auriculoventricular;
- b) ventrículo único
- c) enfermedad de la válvula tricúspide del desarrollo;
- d) L-transposición de las grandes arterias;
- e) heterotaxia.
- La madre está tomando glucocorticoides. Aunque es poco probable que sea preventivo, el uso de esteroides puede confundir la interpretación de los resultados. El punto final de intensa discusión se centró en si otra exclusión debería ser el uso de HCQ en el primer embarazo en el que se produjo BCC. Si bien se podría argumentar que en estas madres la HCQ no fue efectiva y quizás no vuelva a serlo, esta suposición sigue siendo especulativa y, por lo tanto, la ausencia previa de eficacia de la HCQ no constituirá un criterio de exclusión.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: Embarazadas con hijo anterior con lupus neonatal cardíaco
400 mg/día de hidroxicloroquina
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Diecinueve mujeres que cumplan con los criterios de elegibilidad recibirán 400 mg por día de HCQ tan pronto como se establezca el embarazo y se obtenga el consentimiento informado.
Las madres que ya toman HCQ permanecerán con 400 mg o aumentarán a 400 mg si están con 200 mg.
La hidroxicloroquina se toma en forma de pastillas de 200 mg - 400 mg = 2 pastillas de 200 mg.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Recurrencia del bloqueo cardíaco avanzado
Periodo de tiempo: Después de la inscripción a las 16-18 semanas de gestación, luego semanalmente hasta las 26 semanas, cada dos semanas hasta las 34 semanas, al nacer (aproximadamente 9 meses) y al año de seguimiento (aproximadamente 21 meses desde la inscripción)
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El ecocardiograma revela bloqueo AV de segundo o tercer grado
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Después de la inscripción a las 16-18 semanas de gestación, luego semanalmente hasta las 26 semanas, cada dos semanas hasta las 34 semanas, al nacer (aproximadamente 9 meses) y al año de seguimiento (aproximadamente 21 meses desde la inscripción)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Intervalo PR Prolongado (>150mseg)
Periodo de tiempo: Después de la inscripción a las 16-18 semanas de gestación, luego semanalmente hasta las 26 semanas, cada dos semanas hasta las 34 semanas, al nacer (aproximadamente 9 meses) y al año de seguimiento (aproximadamente 21 meses desde la inscripción)
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El electrocardiograma al nacer debe confirmar bloqueo AV de primer grado.
También es posible que un feto que desarrolle un bloqueo de primer grado con la medicación del estudio podría haber desarrollado un bloqueo más avanzado en ausencia de la medicación del estudio.
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Después de la inscripción a las 16-18 semanas de gestación, luego semanalmente hasta las 26 semanas, cada dos semanas hasta las 34 semanas, al nacer (aproximadamente 9 meses) y al año de seguimiento (aproximadamente 21 meses desde la inscripción)
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Cualquier signo de lesión miocárdica, sin cambios en la frecuencia o el ritmo cardíacos
Periodo de tiempo: Después de la inscripción a las 16-18 semanas de gestación, luego semanalmente hasta las 26 semanas, cada dos semanas hasta las 34 semanas, al nacer (aproximadamente 9 meses) y al año de seguimiento (aproximadamente 21 meses desde la inscripción)
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a) fracción de acortamiento <28% = 2 SD por debajo de la media normal o función sistólica cualitativamente reducida; b) índice cardiotorácico > 0,33; c) cambios hidrópicos; d) insuficiencia tricuspídea moderada/grave.
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Después de la inscripción a las 16-18 semanas de gestación, luego semanalmente hasta las 26 semanas, cada dos semanas hasta las 34 semanas, al nacer (aproximadamente 9 meses) y al año de seguimiento (aproximadamente 21 meses desde la inscripción)
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Densidades ecocardiográficas compatibles con EFE confirmadas posnatalmente
Periodo de tiempo: Después de la inscripción a las 16-18 semanas de gestación, luego semanalmente hasta las 26 semanas, cada dos semanas hasta las 34 semanas, al nacer (aproximadamente 9 meses) y al año de seguimiento (aproximadamente 21 meses desde la inscripción)
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(ver título)
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Después de la inscripción a las 16-18 semanas de gestación, luego semanalmente hasta las 26 semanas, cada dos semanas hasta las 34 semanas, al nacer (aproximadamente 9 meses) y al año de seguimiento (aproximadamente 21 meses desde la inscripción)
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Muerte fetal no relacionada con disfunción cardíaca
Periodo de tiempo: Hasta 9 meses
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Se recomendará una autopsia con una evaluación completa del corazón, pero no se podrá exigir.
Si se puede "probar" el bloqueo AV o la evidencia de una miocardiopatía, estos proporcionarán la base para la categorización final.
Si no es posible, la muerte no se considerará una tasa de recurrencia, pero se informará.
|
Hasta 9 meses
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Lupus Neonatal Cutáneo
Periodo de tiempo: Hasta 15 meses (al nacer - 9 meses y 6 meses después)
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Hasta 15 meses (al nacer - 9 meses y 6 meses después)
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Precocidad
Periodo de tiempo: Al nacer (aproximadamente 9 meses)
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(edad gestacional <37 semanas al nacer)
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Al nacer (aproximadamente 9 meses)
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Peso al nacer <10% en el contexto de la edad gestacional
Periodo de tiempo: Al nacer (aproximadamente 9 meses)
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Al nacer (aproximadamente 9 meses)
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Recolección anormal de fluidos
Periodo de tiempo: Al nacer (aproximadamente 9 meses)
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Al nacer (aproximadamente 9 meses)
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Investigador principal: Jill P Buyon, MD, NYU Langone Health
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Friedman DM, Kim M, Costedoat-Chalumeau N, Clancy R, Copel J, Phoon CK, Cuneo BF, Cohen R, Masson M, Wainwright BJ, Zahr N, Saxena A, Izmirly PM, Buyon JP. Electrocardiographic QT Intervals in Infants Exposed to Hydroxychloroquine Throughout Gestation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020 Oct;13(10):e008686. doi: 10.1161/CIRCEP.120.008686. Epub 2020 Sep 9.
- Izmirly P, Kim M, Friedman DM, Costedoat-Chalumeau N, Clancy R, Copel JA, Phoon CKL, Cuneo BF, Cohen RE, Robins K, Masson M, Wainwright BJ, Zahr N, Saxena A, Buyon JP. Hydroxychloroquine to Prevent Recurrent Congenital Heart Block in Fetuses of Anti-SSA/Ro-Positive Mothers. J Am Coll Cardiol. 2020 Jul 21;76(3):292-302. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.045.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
1 de enero de 2011
Finalización primaria (Actual)
16 de julio de 2020
Finalización del estudio (Actual)
16 de julio de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
16 de junio de 2011
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de junio de 2011
Publicado por primera vez (Estimar)
23 de junio de 2011
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
25 de febrero de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
4 de febrero de 2021
Última verificación
1 de febrero de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades cardíacas
- Enfermedades cardiovasculares
- Arritmias Cardiacas
- Enfermedad del sistema de conducción cardíaca
- Bloqueo cardíaco
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Antipalúdicos
- Hidroxicloroquina
Otros números de identificación del estudio
- 11-00369
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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