Lonza Biologics에서 제조한 아바타셉트의 혈중 농도를 Bristol-Myers Squibb의 Devens, Massachusetts(MA) 시설에서 제조한 아바타셉트의 혈중 농도와 비교하기 위한 약동학 연구

활성 비교기: 아바타셉트(BMS-188667)는 NH 론자 시설에서 제조

생물학적: 아바타셉트(BMS-188667)

주사용액, 정맥주사, 750mg, 단회, 1일,

다른 이름들:

• BMS-188667

실험적: Avatacept(BMS-188667)는 매사추세츠 데벤스 시설에서 제조되었습니다.

생물학적: 아바타셉트(BMS-188667)

주사용액, 정맥주사, 750mg, 단회, 1일,

다른 이름들:

• BMS-188667

단일 용량 아바타셉트의 최대 관찰 농도(Cmax) - 약동학 평가 가능 모집단

Cmax는 혈청 농도 대 시간 데이터에서 도출되었습니다. 혈청 샘플은 검증된 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 아바타셉트에 대해 분석되었고 다음과 같이 획득되었습니다: 투약 전(0시간), 0.25시간(h), 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 72, 168, 투여 후 336, 504, 672, 1008, 1344 및 1688시간(1일 내지 71일). 결과가 요약되었습니다. 분석 정량(LLOQ)의 하한은 밀리리터당 1.00나노그램(ng/mL)이었습니다. Cmax는 밀리리터당 마이크로그램(µg/mL)으로 측정되었습니다.

단일 용량 아바타셉트의 최대 농도(Tmax)에 도달하는 시간 - 약동학 평가 가능 모집단

Tmax는 혈청 농도 대 시간 데이터에서 도출되었습니다. 혈청 샘플은 검증된 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 아바타셉트에 대해 분석되었고 다음과 같이 획득되었습니다: 투약 전(0시간), 0.25시간(h), 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 72, 168, 투여 후 336, 504, 672, 1008, 1344 및 1688시간(1일 내지 71일). 결과가 요약되었습니다. 분석 정량(LLOQ)의 하한은 밀리리터당 1.00나노그램(ng/mL)이었습니다. Tmax는 시간(h) 단위로 측정되었습니다.

단일 용량 아바타셉트의 0시부터 28일까지의 농도-시간 곡선(AUC) 아래 면적[AUC(0-28일)] - 약동학적 평가 가능 집단

AUC(0 - 28)는 혈청 농도 대 시간 데이터에서 도출되었습니다. 혈청 샘플은 검증된 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 아바타셉트에 대해 분석되었고 다음과 같이 획득되었습니다: 투약 전(0시간), 0.25시간(h), 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 72, 168, 투여 후 336, 504, 672, 1008, 1344 및 1688시간(1일 내지 71일). 결과가 요약되었습니다. 분석 정량(LLOQ)의 하한은 밀리리터당 1.00나노그램(ng/mL)이었습니다. AUC(0 - 28)는 밀리리터당 마이크로그램*시간(μg*h/mL)으로 측정되었습니다.

0부터 단일 용량 아바타셉트의 최종 정량화 가능한 농도의 마지막 시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적[AUC(0-T)] - 약동학적 평가 가능 집단

AUC(0 - T)는 혈청 농도 대 시간 데이터에서 도출되었습니다. 혈청 샘플은 검증된 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 아바타셉트에 대해 분석되었고 다음과 같이 획득되었습니다: 투약 전(0시간), 0.25시간(h), 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 72, 168, 투여 후 336, 504, 672, 1008, 1344 및 1688시간(1일 내지 71일). 결과가 요약되었습니다. 분석 정량(LLOQ)의 하한은 밀리리터당 1.00나노그램(ng/mL)이었습니다. AUC(0 - T)는 밀리리터당 마이크로그램*시간(μg*h/mL)으로 측정되었습니다.

단회 투여 아바타셉트 - 약동학 평가 가능 모집단의 0시부터 무한대까지 외삽된 농도-시간 곡선 아래 면적[AUC(0 - INF)]

AUC(0 - INF)는 혈청 농도 대 시간 데이터에서 도출되었습니다. 혈청 샘플은 검증된 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 아바타셉트에 대해 분석되었고 다음과 같이 획득되었습니다: 투약 전(0시간), 0.25시간(h), 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 72, 168, 투여 후 336, 504, 672, 1008, 1344 및 1688시간(1일 내지 71일). 결과가 요약되었습니다. 분석 정량(LLOQ)의 하한은 밀리리터당 1.00나노그램(ng/mL)이었습니다. AUC(0 - INF)는 µg*h/mL로 측정되었습니다.

단일 용량 아바타셉트의 말기 단계 제거 반감기(T-HALF) - 약동학 평가 가능 모집단

T-HALF는 혈청 농도 대 시간 데이터에서 파생되었습니다. 혈청 샘플은 검증된 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 아바타셉트에 대해 분석되었고 다음과 같이 획득되었습니다: 투약 전(0시간), 0.25시간(h), 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 72, 168, 투여 후 336, 504, 672, 1008, 1344 및 1688시간(1일 내지 71일). 결과가 요약되었습니다. 분석 정량(LLOQ)의 하한은 밀리리터당 1.00나노그램(ng/mL)이었습니다. T-HALF는 시간(h) 단위로 측정되었습니다.

단일 용량 아바타셉트의 총 신체 청소율(CLT) - 약동학적 평가 가능 모집단

CLT는 기준선 체중으로 표준화된 시스템에 의해 제거된 아바타셉트의 부피였습니다. 혈청 샘플은 검증된 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 아바타셉트에 대해 분석되었고 다음과 같이 획득되었습니다: 투약 전(0시간), 0.25시간(h), 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 72, 168, 투여 후 336, 504, 672, 1008, 1344 및 1688시간(1일 내지 71일). 결과가 요약되었습니다. 분석 정량(LLOQ)의 하한은 밀리리터당 1.00나노그램(ng/mL)이었습니다. CLT는 체중 킬로그램당 시간당 밀리리터(mL/h/kg)로 측정되었습니다.

단일 용량 아바타셉트의 정상 상태(Vss)에서의 분포 부피 - 약동학 평가 가능 모집단

Vss는 혈청 농도 대 시간 데이터에서 파생되었습니다. 혈청 샘플은 검증된 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 아바타셉트에 대해 분석되었고 다음과 같이 획득되었습니다: 투약 전(0시간), 0.25시간(h), 0.5, 1, 2, 6, 12, 24, 72, 168, 투여 후 336, 504, 672, 1008, 1344 및 1688시간(1일 내지 71일). 결과가 요약되었습니다. 분석 정량(LLOQ)의 하한은 밀리리터당 1.00나노그램(ng/mL)이었습니다. Vss는 체중 kg당 리터(L/kg)로 측정되었습니다.

긍정적인 아바타셉트 유도 면역원성 반응을 보인 참여자 수

면역원성 결정은 시간 경과에 따른 혈청 내 항-아바타셉트 및 항-세포독성 T-림프구 관련 항원-4(CTLA-4-T) 항체의 역가를 기반으로 했습니다. 참가자는 다음 기준 중 하나가 충족되면 아바타셉트 유도 면역원성이 양성이었습니다. 음성 베이스라인 반응 및 베이스라인 후 양성 반응; 베이스라인 반응 및 베이스라인 역가 값보다 엄격하게 더 큰 역가 값을 갖는 베이스라인 후 양성 반응. 검증되고 민감한 전기화학발광 분석(ECL) 방법을 사용하여 혈청 내 항체를 분석했습니다. ECL 및 아바타셉트 혈청 농도가 1 μg/mL 미만인 양성으로 확인된 샘플을 검증된 시험관 내 세포 기반 생물학적 검정으로 추가 분석하여 아바타셉트 중화 활성을 포함하는 혈청을 분석했습니다. 1일(기준선)에 아바타셉트 투여 후 29일, 57일 및 71일에 얻은 샘플.

2일, 15일, 29일, 57일 및 71일에 현저한 혈청 화학 이상이 있는 참가자 수 - 안전 인구

채취한 혈액 샘플: 1, 2, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57 및 71일. 리터당 국제 단위(U/L) 데시리터당 밀리그램(mg/dL); 남성(남); 여성(에프). 연구 중에 참가자가 현저한 이상을 확인한 검사실에 대한 참조 범위(낮음/높음): 혈액 요소 질소(M/F) 10-20mg/dL; 크레아틴 키나제(F) 21-21 U/L,(M) 32-294 U/L; 직접 빌리루빈(M/F) 0.1-0.4 mg/dL; 공복 혈당(M/F) 70-110mg/dL; 젖산 탈수소효소(M/F) 110-209 U/L.

2일, 15일, 29일, 57일 및 71일차에 현저한 혈액학적 이상이 있는 참가자 수 - 안전 인구

채취한 혈액 샘플: 2, 4, 8, 15, 22, 29, 43, 57 및 71일. 남성(남); 여성(에프). 연구 중에 참가자에게 현저한 이상이 확인된 실험실 매개변수에 대한 참조 범위(낮음/높음): 백혈구(정량적 백혈구)(M/F) 4-11*10^3/마이크로리터(µL); 호중구(절대)(M/F) 1.4- 8.2*10^3/µL.

수축기 혈압의 기준선으로부터의 변화 - 안전 집단

참가자가 적어도 5분 동안 조용히 앉아 있는 동안 혈압을 측정했습니다. 기준선은 1일(투여일)의 0시간 측정이거나 이 값이 누락된 경우 투약 전 마지막 측정이었습니다. 혈압은 1일, 2일, 15일, 29일, 57일 및 71일에 밀리미터 수은(mmHg) 단위로 측정되었습니다.

1일, 2일, 15일, 29일, 57일 및 71일에 확장기 혈압의 기준선으로부터의 변화 - 안전 집단

참가자가 적어도 5분 동안 조용히 앉아 있는 동안 혈압을 측정했습니다. 기준선은 1일(투여일)의 0시간 측정이거나 이 값이 누락된 경우 투약 전 마지막 측정이었습니다. 혈압은 1일, 2일, 15일, 29일, 57일 및 71일에 밀리미터 수은(mmHg) 단위로 측정되었습니다.

QT 간격 및 수정된(Fridericia) QT 간격(QTcF)의 기준선에서 변경된 참가자 수 - 안전한 모집단

12-리드 심전도는 기준선(기준선 = 스크리닝; -21일에서 -2일) 및 71일에 앙와위 참가자(5분 앙와위)에서 수행되었습니다. QT 간격과 QTc는 밀리초(msec) 단위로 측정되었습니다. 기준선 QT 및 QTc(Fridericia 공식에 의해 심박수에 대해 보정됨)에서 30msec 초과(>) 또는 60msec 미만(<) 및 450 및 500msec 이상의 값이 제시되었습니다. ECG 이미지의 QT 간격은 QRS(Q, R 및 S파로 구성된 복합체)의 시작부터 T파의 끝까지의 시간으로 정의됩니다.