BRAFV600E/K 돌연변이 진행성 흑색종에서 베무라페닙(PLX4032)과 결합된 BKM120

포함 기준

1. 절제 불가능한 III기 및 IV기 흑색종의 조직학적 또는 세포학적으로 확진된 진단
2. BRAFV600E 또는 BRAFV600K 돌연변이 양성
3. 나이 >= 18세
4. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 <= 2
5. 환자는 적어도 하나의 측정 가능한 질병 부위가 있어야 합니다(고형 종양의 경우 RECIST에 따라).
6. 기대 수명 ≥ 12주
7. 적절한 골수 기능: 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 x 109/L, 혈소판 >= 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. 정상 범위 내의 총 칼슘(혈청 알부민에 대해 보정됨)(악성 고칼슘혈증 조절을 위한 비포스포네이트 사용은 허용되지 않음)
9. 마그네슘 ≥ 정상 하한
10. 기관의 정상 한계 내 칼륨
11. 정상 범위 내의 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(또는 간 전이가 있는 경우 <= 3.0 x 정상 상한치(ULN))
12. 정상 범위 내의 혈청 빌리루빈(또는 간 전이가 있는 경우 <= 1.5 x ULN; 또는 잘 기록된 길버트 증후군 환자에서 정상 범위 내의 직접 빌리루빈과 함께 총 빌리루빈 <= 3.0 x ULN)
13. 혈청 크레아티닌 <= 1.5 x ULN 또는 24시간 클리어런스 >= 50mL/분
14. 혈청 아밀라아제 <= ULN
15. 혈청 리파아제 <= ULN
16. 국제 표준화 비율(INR) <= 2
17. 공복 혈장 포도당 <= 120mg/dL(6.7mmol/L)
18. 연구 치료를 시작하기 전 48시간 이내에 음성 혈청 임신 검사

제외 기준

1. PI3K 억제제 또는 BRAF 억제제로 사전 치료를 받은 환자는 소라페닙으로 사전 치료가 허용됩니다.
2. BKM120 또는 그 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자
3. 치료되지 않은 뇌 전이 환자는 제외됩니다. 그러나 전이성 중추신경계(CNS) 종양이 있는 환자는 환자가 치료 완료 후 > 4주인 경우 이 시험에 참여할 수 있습니다. 방사선 및/또는 수술) 및 연구 시작 시점에 임상적으로 안정적
4. 급성 또는 만성 간, 신장 질환 또는 췌장염 환자

5. 연구자 또는 정신과 의사에 의해 판단되거나 환자의 기분 평가 질문지의 결과로 다음과 같은 기분 장애가 있는 환자:

   • 활동성 주요 우울 에피소드, 양극성 장애(I 또는 II), 강박 장애, 정신분열증, 자살 시도 또는 관념 또는 살인 관념의 병력이 있거나 의학적으로 문서화된 병력
   • >= CTCAE 3등급 불안
   • PHQ-9(Patient Health Questionnaire-9)에서 컷오프 점수 >= 10 또는 일반 불안 장애-7(GAD-7) 기분 척도에서 컷오프 >= 15를 각각 충족하거나 선택합니다. PHQ-9(PHQ-9의 총 점수와 무관)의 자살 생각 가능성에 관한 9번 질문에 "1, 2 또는 3"의 긍정적인 응답은 정신과 평가에 의해 기각되지 않는 한 연구에서 제외됩니다.
6. 설사 환자 >= CTCAE 2등급

7. 환자는 다음 중 하나를 포함하는 활동성 심장 질환이 있습니다.

   • MUGA(Multigated Acquisition) 또는 ECHO(Echocardiogram)에 의해 결정된 좌심실 박출률(LVEF) < 50%
   • ECG 스크리닝에서 QTc > 480msec(QTcF 공식 사용)
   • 연장된 QT 증후군의 개인 또는 가족력
   • 항 협심증 약물의 사용이 필요한 협심증
   • 양성 조기 심실 수축을 제외한 심실 부정맥
   • 심박조율기가 필요하거나 약물로 조절되지 않는 상심실성 및 결절성 부정맥
   • 심박조율기가 필요한 전도 이상
   • 증상이 있는 심낭염

8. 환자는 다음 중 하나를 포함하는 심장 기능 장애의 병력이 있습니다.

   • 좌심실 박출률(LVEF) 기능 평가에서 지속적인 심장 효소 상승 또는 지속적인 국부 벽 이상으로 기록된 지난 6개월 이내의 심근 경색증
   • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV)
   • 문서화된 심근병증
9. 잘 조절되지 않는 진성 당뇨병(HbA1c > 8%)

10. 용인할 수 없는 안전 위험을 유발하거나 프로토콜 준수를 손상시킬 수 있는 기타 동시 중증 및/또는 통제되지 않은 수반되는 의학적 상태

    - 폐 기능의 현저한 증상 악화; 임상적으로 지시된 경우, 예측된 폐 용적, 일산화탄소(DLCO)에 대한 폐의 확산 능력, 실내 공기의 산소(O2) 포화도 측정을 포함한 폐 기능 검사를 고려하여 폐렴 또는 폐 침윤을 배제해야 합니다.

11. BKM120의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 구역질, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 소장 절제술)
12. 연구 약물을 시작하기 전 <= 2주 전에 임의의 조혈 집락 자극 성장 인자(예: 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF))로 치료받은 환자; 에리스로포이에틴 또는 다베포에틴 요법은 등록 최소 2주 전에 시작된 경우 계속할 수 있습니다.
13. 현재 QT 간격을 연장하거나 Torsades de Pointes를 유발하는 것으로 알려진 위험이 있는 약물 치료를 받고 있으며 연구 약물을 시작하기 전에 치료를 중단하거나 다른 약물로 전환할 수 없는 환자
14. 스테로이드 또는 다른 면역억제제로 만성 치료를 받고 있는 환자 국소 적용, 흡입 스프레이, 안약 또는 국소 주사가 허용됩니다. 연구 치료 시작 전 최소 14일 동안 안정적인 저용량 코르티코스테로이드 치료를 받는 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자가 적격입니다.
15. 연구 약물 시작 전 7일 이내에 한약 및 특정 과일을 복용한 환자 - 한약에는 St. John's Wort, Kava, ephedra(ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone(DHEA), yohimbe, 팔메 토와 인삼을 보았다. 과일에는 CYP3A 억제제가 포함됩니다: 세비야 오렌지, 자몽, 포멜로 또는 이국적인 감귤류
16. 동종효소 CYP3A의 중등도 및 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물로 현재 치료를 받고 있고 연구 약물을 시작하기 전에 치료를 중단하거나 다른 약물로 전환할 수 없는 환자; CYP3A의 약한 억제제와의 공동 치료가 허용됨).
17. 연구 약물을 시작하기 전 4주 미만(니트로소우레아, 항체 또는 미토마이신-C의 경우 6주)에 화학 요법 또는 표적 항암 요법을 받은 환자는 시험을 시작하기 전에 기준선 또는 1등급으로 치료 관련 부작용이 해소되어야 합니다.
18. 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 2주 동안 광역 방사선 요법 <= 4주 또는 완화를 위한 제한적 방사선 요법을 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 환자
19. 연구 약물 시작 전 <= 2주 전에 대수술을 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 환자
20. 현재 치료 용량의 와파린 나트륨 또는 기타 쿠마딘 유도체 항응고제를 복용 중인 환자

21. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 성인 가임 여성은 치료 시작 전 <= 72시간 이내에 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 이중 장벽 피임법은 남녀 모두 시험을 통해 사용해야 합니다. 따라서 경구, 이식형 또는 주사형 피임약은 이 연구에 효과적인 것으로 간주되지 않습니다.

    • 여성은 폐경 후로 간주되며 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 혈청 여포 자극 호르몬(FSH) 수치 > 40 밀리리터당 국제 단위(mIU/mL)[미국만 해당: 및 에스트라디올 < 20 pg/mL]인 자발적인 무월경 6개월 또는 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않음)을 받았습니다. 난소절제술 단독의 경우 여성의 가임 상태가 후속 호르몬 수치 평가를 통해 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
    • 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임 여성은 연구 약물 중단 후 총 3개월 동안 치료 기간 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 매우 효과적인 피임은 다음 중 하나로 정의됩니다. 진정한 금욕 - 피험자의 선호되고 일반적인 생활 방식과 일치하는 경우 주기적인 금욕과 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 불임술 - 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않음) 또는 난관 결찰술을 받았습니다. 남성 파트너 불임 수술 - 여성 피험자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너여야 합니다. 살정제 발포체/젤/필름/크림/질 좌약이 있는 피임-콘돔 또는 폐색 캡의 다음 장벽 방법 중 임의의 두 가지 조합 사용
    • 생리학적으로 자손을 임신할 수 있는 모든 남성으로 정의되는 가임 남성은 연구 약물 중단 후 총 3개월 동안 치료 중 콘돔을 사용해야 하며 이 기간 동안 아이를 낳아서는 안 됩니다.
22. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 진단
23. 피부의 완치되었거나 치료 가능한 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 자궁경부의 상피내 암종을 제외한 3년 이내에 또 다른 악성 종양의 병력; 절제로 치유 가능한 병변이 있는 환자는 연구에서 치료를 시작하기 전에 이러한 병변을 절제해야 합니다.
24. 환자가 연구 프로토콜을 준수하거나 조사자와 완전히 협력할 수 없거나 따르지 않으려는 경우