BKM120 kombinerat med Vemurafenib (PLX4032) i BRAFV600E/K Mutant Advanced Melanom

Inklusionskriterier

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av inoperabelt stadium III och stadium IV melanom
2. BRAFV600E eller BRAFV600K mutationspositiv
3. Ålder >= 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus <= 2
5. Patienter måste ha minst ett ställe för mätbar sjukdom (per RECIST för solida tumörer)
6. Förväntad livslängd på ≥ 12 veckor
7. Tillräcklig benmärgsfunktion som visas av: Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 109/L, Trombocyter >= 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (användning av bifosfonater för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten)
9. Magnesium ≥ den nedre normalgränsen
10. Kalium inom normala gränser för institutionen
11. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) inom normalområdet (eller <= 3,0 x övre normalgränsen (ULN) om levermetastaser finns)
12. Serumbilirubin inom normalt intervall (eller <= 1,5 x ULN om levermetastaser är närvarande; eller total bilirubin <= 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom)
13. Serumkreatinin <= 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance >= 50 ml/min
14. Serumamylas <= ULN
15. Serumlipas <= ULN
16. International Normalized Ratio (INR) <= 2
17. Fastande plasmaglukos <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
18. Negativt serumgraviditetstest inom 48 timmar innan studiebehandling påbörjas

Exklusions kriterier

1. Patienter som har fått tidigare behandling med en PI3K-hämmare eller en BRAF-hämmare är tidigare behandling med sorafenib tillåten.
2. Patienter med känd överkänslighet mot BKM120 eller dess hjälpämnen
3. Patienter med obehandlade hjärnmetastaser exkluderas; dock kan patienter med metastaserande tumörer i centrala nervsystemet (CNS) delta i denna studie om patienten är > 4 veckor efter avslutad behandling (inkl. strålning och/eller kirurgi) och kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart
4. Patienter med akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit

5. Patienter med följande humörstörningar enligt bedömningen av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens enkät för humörbedömning:

   • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depressiv episod, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar
   • >= CTCAE grad 3 ångest
   • Uppfyller cut-off-poängen på >= 10 i Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i humörskalan General Anxiety Disorder-7 (GAD-7), eller väljer ett positivt svar på "1, 2 eller 3" på fråga nummer 9 angående risken för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9) kommer att uteslutas från studien såvida den inte åsidosätts av den psykiatriska bedömningen
6. Patienter med diarré >= CTCAE grad 2

7. Patienten har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

   • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO)
   • QTc > 480 msek på screening-EKG (med QTcF-formeln)
   • Personlig eller familjehistoria med förlängt QT-syndrom
   • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
   • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
   • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
   • Överledningsstörning som kräver pacemaker
   • Symtomatisk perikardit

8. Patienten har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

   • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) funktion
   • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
   • Dokumenterad kardiomyopati
9. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)

10. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet

    - Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen; om det är kliniskt indicerat bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, lungornas diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO), syrgasmättnad (O2) i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat

11. Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM120 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
12. Patienter som har behandlats med någon hematopoetisk kolonistimulerande tillväxtfaktor (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF)) <= 2 veckor före start av studieläkemedlet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
13. Patienter som för närvarande får behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
14. Patienter som får kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel; topiska appliceringar, inhalerade sprayer, ögondroppar eller lokala injektioner är tillåtna; patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser, som står på stabil lågdosbehandling med kortikosteroider i minst 14 dagar före start av studiebehandlingen är berättigade
15. Patienter som har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjades - växtbaserade läkemedel inkluderar, men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng; frukter inkluderar CYP3A-hämmare: Sevilla apelsiner, grapefrukt, pomelo eller exotiska citrusfrukter
16. Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas; Observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A är tillåten).
17. Patienter som har fått kemoterapi eller riktad anticancerbehandling <= 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjas måste ha upplösta behandlingsrelaterade biverkningar till baseline eller grad 1 innan prövningen påbörjas
18. Patienter som har fått bredfältsstrålning <= 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor före påbörjad studieläkemedel eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
19. Patienter som har genomgått en större operation <= 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
20. Patienter som för närvarande tar terapeutiska doser av warfarinnatrium eller något annat antikoagulantia från kumadin

21. Kvinnor som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest <= 72 timmar innan behandlingen påbörjas; preventivmedel med dubbla barriärer måste användas under prövningen av båda könen; orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel anses därför inte vara effektiva för denna studie

    • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månader av spontan amenorré med serumfollikelstimulerande hormon (FSH) nivåer > 40 milli-internationella enheter per milliliter (mIU/mL) [endast för USA: och östradiol < 20 pg/ml] eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
    • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under behandlingen i totalt 3 månader efter att studieläkemedlet avbrutits. Mycket effektiv preventivmedel definieras som antingen: Sann abstinens - när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil, är periodisk abstinens och abstinens inte acceptabla preventivmetoder; Sterilisering - har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan; Sterilisering av manlig partner – för kvinnliga försökspersoner bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten; Användning av en kombination av två av följande barriärmetoder för preventivmedel - kondom eller ocklusiv lock med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
    • Fertila män, definierade som alla män som är fysiologiskt kapabla att bli gravida måste använda kondom under behandlingen, i totalt 3 månader efter att studieläkemedlet avbrutits och bör inte avla barn under denna period
22. Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
23. Anamnes på annan malignitet inom 3 år, förutom botad eller botad basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen; patienter med lesioner som kan botas genom excision måste få dessa lesioner exciderade innan behandlingen påbörjas i studien
24. Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren