BKM120 в сочетании с вемурафенибом (PLX4032) при прогрессирующей меланоме с мутацией BRAFV600E/K

Критерии включения

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерезектабельной меланомы III и IV стадии.
2. Положительные по мутации BRAFV600E или BRAFV600K
3. Возраст >= 18 лет
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <= 2
5. Пациенты должны иметь по крайней мере одну локализацию поддающегося измерению заболевания (в соответствии с RECIST для солидных опухолей).
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
7. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 109/л, тромбоциты >= 100 x 109/л, гемоглобин >9 г/дл
8. Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бифосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
9. Магний ≥ нижней границы нормы
10. Калий в пределах нормы для учреждения
11. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы (или <= 3,0 x верхний предел нормы (ВГН), если присутствуют метастазы в печени)
12. Билирубин сыворотки в пределах нормы (или <= 1,5 x ULN, если присутствуют метастазы в печень; или общий билирубин <= 3,0 x ULN с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
13. Креатинин сыворотки <= 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс >= 50 мл/мин
14. Амилаза сыворотки <= ВГН
15. Липаза сыворотки <= ВГН
16. Международный нормализованный коэффициент (МНО) <= 2
17. Глюкоза плазмы натощак <= 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
18. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до начала исследуемого лечения

Критерий исключения

1. Пациентам, ранее получавшим лечение ингибитором PI3K или ингибитором BRAF, разрешено предварительное лечение сорафенибом.
2. Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120 или его вспомогательным веществам.
3. Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг исключаются; тем не менее, пациенты с метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС) могут участвовать в этом исследовании, если пациент находится > 4 недель после завершения терапии (в т.ч. облучение и/или хирургическое вмешательство) и клинически стабильны на момент включения в исследование
4. Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени, почек или панкреатитом

5. Пациенты со следующими расстройствами настроения по оценке исследователя или психиатра, или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

   • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве
   • >= тревожность 3 степени CTCAE
   • Соответствует пороговому значению >= 10 по Опроснику здоровья пациента-9 (PHQ-9) или пороговому значению >= 15 по шкале общего тревожного расстройства-7 (GAD-7) соответственно, или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9) будет исключен из исследования, если только психиатрическая оценка не отменит его
6. Пациенты с диареей >= CTCAE степени 2

7. У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 %, как определено с помощью многоканального сбора данных (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
   • QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF)
   • Личный или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
   • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
   • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
   • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
   • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
   • Симптоматический перикардит

8. Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
   • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • Документально подтвержденная кардиомиопатия
9. Плохо контролируемый сахарный диабет (HbA1c > 8 %)

10. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие медицинские состояния, которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.

    - значительное симптоматическое ухудшение функции легких; при наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть легочные функциональные тесты, включая измерения прогнозируемых легочных объемов, диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO), насыщения кислородом (O2) в покое на комнатном воздухе.

11. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
12. Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ)) <= за 2 недели до начала приема исследуемого препарата; Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
13. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарственными препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индуцирования пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
14. Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другим иммунодепрессантом; допускаются местные аппликации, спреи для ингаляций, глазные капли или местные инъекции; пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, которые находятся на стабильном лечении низкими дозами кортикостероидов в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения, имеют право
15. Пациенты, которые принимали лекарственные травы и определенные фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого лекарственного средства, лекарственные травы включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень; фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
16. Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата; обратите внимание, что допускается совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A).
17. Пациенты, которые получали химиотерапию или таргетную противораковую терапию <= 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала исследования, должны иметь разрешение связанных с лечением нежелательных явлений до исходного уровня или степени 1 до начала исследования.
18. Пациенты, которые получали широкопольную лучевую терапию <= 4 недель или ограниченную лучевую терапию для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии
19. Пациенты, перенесшие серьезную операцию <= за 2 недели до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
20. Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.

21. Беременные или кормящие грудью женщины или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность <= 72 часов до начала лечения; двойные барьерные противозачаточные средства должны использоваться представителями обоих полов на протяжении всего испытания; поэтому оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы не считаются эффективными для данного исследования.

    • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шестимесячная спонтанная аменорея с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 милли-международных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) [только для УЗИ: и эстрадиол < 20 пг/мл] или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
    • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения в течение в общей сложности 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Высокоэффективная контрацепция определяется как: истинное воздержание - когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта, периодическое воздержание и отказ от наркотиков не являются приемлемыми методами контрацепции; стерилизация — хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; Стерилизация партнера-мужчины - для субъектов женского пола партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента; Использование комбинации любых двух из следующих барьерных методов контрацепции: презерватива или окклюзионного колпачка со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
    • Фертильные мужчины, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, должны использовать презерватив во время лечения, в общей сложности в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата, и не должны быть отцами ребенка в этот период.
22. Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
23. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного или излечимого базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки; пациенты с поражениями, излечимыми путем иссечения, должны удалить эти поражения до начала лечения в исследовании.
24. Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.