BRAFV600E/K変異進行性黒色腫におけるBKM120とベムラフェニブ（PLX4032）の併用

包含基準

1. -切除不能なステージIIIおよびステージIVの黒色腫の組織学的または細胞学的に確認された診断
2. BRAFV600EまたはBRAFV600K変異陽性
3. 年齢 >= 18 歳
4. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス<= 2
5. -患者には、測定可能な疾患の部位が少なくとも1つある必要があります（固形腫瘍のRECISTによる）
6. -平均余命は12週間以上
7. -以下で示される適切な骨髄機能: 絶対好中球数 (ANC) >= 1.5 x 109/L、血小板 >= 100 x 109/L、Hb >9 g/dL
8. 正常範囲内の総カルシウム（血清アルブミンで補正）（悪性高カルシウム血症管理のためのビフォスフォネートの使用は許可されていません）
9. マグネシウム≧正常下限
10. 施設の正常範囲内のカリウム
11. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常範囲内（または、肝転移が存在する場合は正常範囲の上限（ULN）の3.0倍以下）
12. -正常範囲内の血清ビリルビン（または肝転移が存在する場合は<= 1.5 x ULN;または十分に文書化されたギルバート症候群の患者の正常範囲内の直接ビリルビンを含む総ビリルビン<= 3.0 x ULN）
13. -血清クレアチニン <= 1.5 x ULN または 24 時間クリアランス >= 50 mL/分
14. 血清アミラーゼ <= ULN
15. 血清リパーゼ <= ULN
16. 国際正規化比率 (INR) <= 2
17. 空腹時血糖 <= 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
18. -研究治療を開始する前の48時間以内の血清妊娠検査が陰性

除外基準

1. -PI3K阻害剤またはBRAF阻害剤による前治療を受けた患者、ソラフェニブによる前治療は許可されています。
2. -BKM120またはその賦形剤に対する既知の過敏症のある患者
3. 未治療の脳転移のある患者は除外されます。ただし、転移性中枢神経系 (CNS) 腫瘍の患者は、治療完了から 4 週間以上経過している場合は、この試験に参加することができます (以下を含む)。 放射線および/または手術) および研究登録時に臨床的に安定している
4. 急性または慢性の肝臓、腎臓病または膵炎の患者

5. -治験責任医師または精神科医によって判断された、または患者の気分評価アンケートの結果として、次の気分障害のある患者：

   • -医学的に記録された、または活動的な大うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂または自殺念慮の履歴、または殺人念慮
   • >= CTCAEグレード3の不安
   • 患者健康アンケート-9 (PHQ-9) のカットオフスコア >= 10、または全般性不安障害-7 (GAD-7) 気分スケールのカットオフ >= 15 を満たす、または選択するPHQ-9 における自殺念慮の可能性に関する質問番号 9 に対する「1、2、または 3」の肯定応答 (PHQ-9 の合計スコアとは無関係) は、精神医学的評価によって却下されない限り、研究から除外されます。
6. -下痢の患者 >= CTCAE グレード 2

7. -患者は、以下のいずれかを含む活動性の心臓病を患っています：

   • -マルチゲート取得（MUGA）または心エコー図（ECHO）によって決定される左室駆出率（LVEF）<50％
   • QTc > スクリーニング ECG で 480 ミリ秒 (QTcF 式を使用)
   • QT延長症候群の個人歴または家族歴
   • 抗狭心薬の使用が必要な狭心症
   • 良性期外心室収縮を除く心室性不整脈
   • -ペースメーカーを必要とする、または投薬で制御されない上室性および結節性不整脈
   • ペースメーカーが必要な伝導異常
   • 症候性心膜炎

8. -患者には、次のいずれかを含む心機能障害の病歴があります。

   • -過去6か月以内の心筋梗塞、心臓酵素の持続的な上昇または左心室駆出率（LVEF）機能の評価における持続的な局所壁の異常によって記録される
   • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
   • 文書化された心筋症
9. コントロール不良の糖尿病 (HbA1c > 8%)

10. -許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコルへの準拠を損なう可能性のある、他の同時の重度および/または制御されていない付随する病状

    -肺機能の重大な症候性悪化;臨床的に必要な場合は、肺臓炎または肺浸潤を除外するために、予測される肺容量、一酸化炭素に対する肺の拡散能力（DLCO）、安静時酸素（O2）飽和度の測定を含む肺機能検査を考慮する必要があります。

11. -BKM120の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）
12. -造血コロニー刺激成長因子（例：顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF））で治療された患者 <= 治験薬を開始する2週間前。 -エリスロポエチンまたはダルベポエチン療法は、登録の少なくとも2週間前に開始された場合、継続することができます
13. -現在、QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発するリスクが既知の薬物による治療を受けており、治療を中止することも、治験薬を開始する前に別の薬に切り替えることもできない患者
14. -ステロイドまたは別の免疫抑制剤による慢性治療を受けている患者;局所適用、吸入スプレー、点眼薬、局所注射は許可されています。 -以前に治療された脳転移のある患者で、安定した低用量のコルチコステロイド治療を受けている患者 研究治療の開始前に少なくとも14日間は適格です
15. -治験薬を開始する前の7日以内に漢方薬と特定の果物を服用した患者-漢方薬には、セントジョンズワート、カバ、マオウ（マオウ）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参。果物にはCYP3A阻害剤が含まれています：セビリアオレンジ、グレープフルーツ、ポメロ、またはエキゾチックな柑橘類
16. -現在、アイソザイムCYP3Aの中等度および強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物で治療されており、研究薬を開始する前に治療を中止または別の薬に切り替えることができない患者。 CYP3A の弱い阻害剤との共治療が許可されていることに注意してください)。
17. -治験薬を開始する前に化学療法または標的抗がん療法<= 4週間（ニトロソウレア、抗体またはマイトマイシンCの場合は6週間）を受けた患者は、治験を開始する前に治療関連の有害事象をベースラインまたはグレード1に解決する必要があります
18. -広視野放射線療法<= 4週間または緩和のための限定されたフィールド放射線療法を受けた患者 治験薬を開始する前の2週間以下、またはそのような治療の副作用から回復していない
19. -治験薬を開始する2週間前までに大手術を受けた患者、またはそのような治療の副作用から回復していない患者
20. -現在、ワルファリンナトリウムまたは他のクマジン誘導体抗凝固剤の治療用量を服用している患者

21. 妊娠中または授乳中の女性、または効果的な避妊法を採用していない生殖能力のある成人。 -出産の可能性のある女性は、治療開始の72時間前までに血清妊娠検査が陰性でなければなりません。ダブルバリア避妊薬は、試験を通じて男女両方が使用する必要があります。したがって、経口避妊薬、埋め込み型避妊薬、または注射避妊薬は、この研究では有効であるとは見なされません

    • 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴) または血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル > 40 ミリ国際単位/ミリリットル (mIU/mL) [米国のみ: およびエストラジオール < 20 pg/mL] の 6 か月の自然無月経または-少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
    • 妊娠可能な女性（生理的に妊娠することができるすべての女性と定義される）は、治験薬の中止後、合計3か月の治療中に非常に効果的な避妊を使用する必要があります。 非常に効果的な避妊は次のいずれかとして定義されます。滅菌 - 外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または少なくとも6週間前に卵管結紮を受けている;男性パートナーの不妊手術 - 女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければなりません。避妊の次のバリア方法のいずれか 2 つの組み合わせの使用-コンドームまたは密閉キャップと殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤
    • -生殖能力のある男性は、生理学的に子孫を妊娠できるすべての男性として定義され、治験薬の中止後合計3か月間、治療中にコンドームを使用する必要があり、この期間中に子供を産むべきではありません
22. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の診断
23. -3年以内の別の悪性腫瘍の病歴、皮膚の治癒または治癒可能な基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または子宮頸部の上皮内癌を除く; -切除により治癒可能な病変を有する患者は、研究で治療を開始する前にこれらの病変を切除しなければなりません
24. -患者は研究プロトコルを順守できない、または順守したくない、または治験責任医師に完全に協力する