BKM120 associé au vémurafénib (PLX4032) dans le mélanome avancé mutant BRAFV600E/K

Critère d'intégration

1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de mélanome de stade III et de stade IV non résécable
2. Mutation BRAFV600E ou BRAFV600K positive
3. Âge >= 18 ans
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
5. Les patients doivent avoir au moins un site de maladie mesurable (selon RECIST pour les tumeurs solides)
6. Espérance de vie ≥ 12 semaines
7. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme le montre : Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL
8. Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (l'utilisation de biphosphonates pour le contrôle de l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisée)
9. Magnésium ≥ la limite inférieure de la normale
10. Potassium dans les limites normales de l'établissement
11. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) dans la plage normale (ou <= 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) si des métastases hépatiques sont présentes)
12. Bilirubine sérique dans la plage normale (ou <= 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale <= 3,0 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté)
13. Créatinine sérique <= 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures >= 50 mL/min
14. Amylase sérique <= LSN
15. Lipase sérique <= LSN
16. Rapport international normalisé (INR) <= 2
17. Glycémie à jeun <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
18. Test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant le début du traitement à l'étude

Critère d'exclusion

1. Patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de PI3K ou un inhibiteur de BRAF, un traitement antérieur par sorafénib est autorisé.
2. Patients présentant une hypersensibilité connue au BKM120 ou à ses excipients
3. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées sont exclus ; cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du système nerveux central (SNC) peuvent participer à cet essai, si le patient est > 4 semaines après la fin du traitement (incl. radiothérapie et/ou chirurgie) et cliniquement stable au moment de l'entrée à l'étude
4. Patients atteints de maladie hépatique, rénale ou de pancréatite aiguë ou chronique

5. Patients présentant les troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou à la suite du questionnaire d'évaluation de l'humeur du patient :

   • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idéation meurtrière
   • >= Anxiété de grade CTCAE 3
   • Atteint le seuil de >= 10 dans le Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) ou un seuil de >= 15 dans l'échelle d'humeur du General Anxiety Disorder-7 (GAD-7), respectivement, ou sélectionne une réponse positive de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total du PHQ-9) sera exclue de l'étude à moins qu'elle ne soit annulée par l'évaluation psychiatrique
6. Patients souffrant de diarrhée >= grade CTCAE 2

7. Le patient a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par acquisition multigate (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO)
   • QTc > 480 msec sur ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF)
   • Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT prolongé
   • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
   • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
   • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
   • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
   • Péricardite symptomatique

8. Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   • Cardiomyopathie documentée
9. Diabète mal contrôlé (HbA1c > 8 %)

10. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole

    - Détérioration symptomatique importante de la fonction pulmonaire ; si cliniquement indiqué, des tests de la fonction pulmonaire comprenant des mesures des volumes pulmonaires prévus, la capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO), la saturation en oxygène (O2) au repos à l'air ambiant doivent être envisagés pour exclure une pneumonite ou des infiltrats pulmonaires

11. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
12. Les patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF)) <= 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ; le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi
13. Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du médicament à l'étude
14. Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur ; les applications topiques, les sprays inhalés, les collyres ou les injections locales sont autorisés ; les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées, qui sont sous traitement stable de corticostéroïdes à faible dose pendant au moins 14 jours avant le début du traitement de l'étude sont éligibles
15. Les patients qui ont pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude - les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, palmier nain et ginseng; les fruits comprennent des inhibiteurs du CYP3A : oranges de Séville, pamplemousse, pomelos ou agrumes exotiques
16. Les patients qui sont actuellement traités avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3A, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude ; notez que le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A est autorisé).
17. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou un traitement anticancéreux ciblé <= 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant le début du médicament à l'étude doivent avoir une résolution des événements indésirables liés au traitement au niveau de référence ou au grade 1 avant de commencer l'essai
18. Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large <= 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
19. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure <= 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
20. Patients prenant actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine

21. Les femmes enceintes ou qui allaitent ou les adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif <= 72 heures avant le début du traitement ; les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés pendant l'essai par les deux sexes ; les contraceptifs oraux, implantables ou injectables ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude

    • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milli-unités internationales par millilitre (mUI/mL) [pour les États-Unis uniquement : et œstradiol < 20 pg/mL] ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
    • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement pendant 3 mois au total après l'arrêt du médicament à l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme suit : une véritable abstinence - lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet, l'abstinence périodique et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; Stérilisation - avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; Stérilisation du partenaire masculin - pour les sujets féminins, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient ; Utilisation d'une combinaison de deux des méthodes de contraception barrière suivantes : préservatif ou cape occlusive avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
    • Les hommes fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture doivent utiliser un préservatif pendant le traitement, pendant 3 mois au total après l'arrêt du médicament à l'étude et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période
22. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
23. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau guéri ou curable, du carcinome épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ; les patients présentant des lésions curables par excision doivent faire exciser ces lésions avant le début du traitement à l'étude
24. Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur