BKM120 combinado com vemurafenibe (PLX4032) em melanoma avançado mutante BRAFV600E/K

Critério de inclusão

1. Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de melanoma irressecável estágio III e estágio IV
2. BRAFV600E ou BRAFV600K com mutação positiva
3. Idade >= 18 anos
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
5. Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença (por RECIST para tumores sólidos)
6. Expectativa de vida de ≥ 12 semanas
7. Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por: Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 109/L, Plaquetas >= 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bifosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
9. Magnésio ≥ o limite inferior do normal
10. Potássio dentro dos limites normais para a instituição
11. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal (ou <= 3,0 x limite superior do normal (ULN) se houver metástases hepáticas)
12. Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou <= 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total <= 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada)
13. Creatinina sérica <= 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas >= 50 mL/min
14. Amilase sérica <= LSN
15. Lipase sérica <= LSN
16. Razão Normalizada Internacional (INR) <= 2
17. Glicemia plasmática em jejum <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
18. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas antes de iniciar o tratamento do estudo

Critério de exclusão

1. Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de PI3K ou um inibidor de BRAF, o tratamento prévio com sorafenibe é permitido.
2. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes
3. Pacientes com metástases cerebrais não tratadas são excluídos; no entanto, pacientes com tumores metastáticos do sistema nervoso central (SNC) podem participar deste estudo, se o paciente estiver > 4 semanas após o término da terapia (incl. radiação e/ou cirurgia) e clinicamente estável no momento da entrada no estudo
4. Pacientes com doença hepática, renal ou pancreatite aguda ou crônica

5. Pacientes com os seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

   • História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida
   • >= Ansiedade grau 3 CTCAE
   • Atende à pontuação de corte de >= 10 no Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9) ou um corte de >= 15 na escala de humor de Transtorno de Ansiedade Geral-7 (GAD-7), respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" à pergunta número 9 sobre o potencial de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9) será excluída do estudo, a menos que anulada pela avaliação psiquiátrica
6. Pacientes com diarreia >= CTCAE grau 2

7. O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
   • QTc > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
   • História pessoal ou familiar de síndrome do QT prolongado
   • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
   • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
   • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
   • pericardite sintomática

8. O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
   • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentada
9. Diabetes mellitus mal controlado (HbA1c > 8%)

10. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo

    - Deterioração sintomática significativa da função pulmonar; se clinicamente indicado, testes de função pulmonar incluindo medidas dos volumes pulmonares previstos, capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO), saturação de oxigênio (O2) em repouso em ar ambiente devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares

11. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
12. Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)) <= 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo; terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
13. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
14. Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor; aplicações tópicas, sprays inalatórios, colírios ou injeções locais são permitidas; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, que estão em tratamento estável com corticosteróides de baixa dose por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis
15. Pacientes que tomaram medicamentos fitoterápicos e certas frutas dentro de 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo - medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, saw palmetto e ginseng; frutas incluem inibidores de CYP3A: laranjas de Sevilha, toranjas, toranjas ou frutas cítricas exóticas
16. Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo; observe que o co-tratamento com inibidores fracos do CYP3A é permitido).
17. Os pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticâncer direcionada <= 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo devem ter resolução dos eventos adversos relacionados ao tratamento para a linha de base ou grau 1 antes de iniciar o estudo
18. Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo <= 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
19. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte <= 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
20. Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina

21. Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo <= 72 horas antes de iniciar o tratamento; anticoncepcionais de dupla barreira devem ser usados ​​durante o ensaio por ambos os sexos; contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis, portanto, não são considerados eficazes para este estudo

    • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mili-unidades internacionais por mililitro (mIU/mL) [somente para US: e estradiol < 20 pg/mL] ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
    • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento por 3 meses no total após a descontinuação do medicamento em estudo. A contracepção altamente eficaz é definida como: Abstinência verdadeira - quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do indivíduo, a abstinência periódica e a retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção; Esterilização - ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas; Esterilização do parceiro masculino - para indivíduos do sexo feminino, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente; Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes métodos de barreira de contracepção - preservativo ou tampa oclusiva com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
    • Machos férteis, definidos como todos os machos fisiologicamente capazes de conceber filhos, devem usar preservativo durante o tratamento, por 3 meses no total após a descontinuação do medicamento do estudo e não devem ser pais neste período
22. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
23. História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado ou curável da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero; pacientes com lesões curáveis ​​por excisão devem ter essas lesões excisadas antes do início do tratamento no estudo
24. O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador