BKM120 kombinert med Vemurafenib (PLX4032) i BRAFV600E/K Mutant Advanced Melanoma

Inklusjonskriterier

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av uoperabelt stadium III og stadium IV melanom
2. BRAFV600E eller BRAFV600K mutasjonspositive
3. Alder >= 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus <= 2
5. Pasienter må ha minst ett sted for målbar sykdom (per RECIST for solide svulster)
6. Forventet levealder på ≥ 12 uker
7. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 109/L, blodplater >= 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bifosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
9. Magnesium ≥ nedre normalgrense
10. Kalium innenfor normale grenser for institusjonen
11. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet (eller <= 3,0 x øvre normalgrense (ULN) hvis levermetastaser er tilstede)
12. Serumbilirubin innenfor normalområdet (eller <= 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin <= 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert-syndrom)
13. Serumkreatinin <= 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
14. Serumamylase <= ULN
15. Serumlipase <= ULN
16. International Normalized Ratio (INR) <= 2
17. Fastende plasmaglukose <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
18. Negativ serumgraviditetstest innen 48 timer før studiebehandlingen starter

Eksklusjonskriterier

1. Pasienter som har fått tidligere behandling med en PI3K-hemmer eller en BRAF-hemmer, er tidligere behandling med sorafenib tillatt.
2. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller dets hjelpestoffer
3. Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser er ekskludert; Pasienter med metastaserende svulster i sentralnervesystemet (CNS) kan imidlertid delta i denne studien, hvis pasienten er > 4 uker fra avsluttet behandling (inkl. stråling og/eller kirurgi) og klinisk stabil på tidspunktet for studiestart
4. Pasienter med akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt

5. Pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema:

   • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni, historie med selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller drapstanker
   • >= CTCAE grad 3 angst
   • Oppfyller grenseverdien på >= 10 i henholdsvis pasienthelsespørreskjemaet-9 (PHQ-9) eller en grenseverdi på >= 15 i humørskalaen for generell angstlidelse-7 (GAD-7), eller velger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av totalpoengsummen til PHQ-9) vil bli ekskludert fra studien med mindre den overstyres av den psykiatriske vurderingen
6. Pasienter med diaré >= CTCAE grad 2

7. Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
   • QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjelp av QTcF-formelen)
   • Personlig eller familiehistorie med forlenget QT-syndrom
   • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
   • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
   • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
   • Ledningsavvik som krever pacemaker
   • Symptomatisk perikarditt

8. Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

   • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert av vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) funksjon
   • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
   • Dokumentert kardiomyopati
9. Dårlig kontrollert diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)

10. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

    - Betydelig symptomatisk forverring av lungefunksjonen; hvis det er klinisk indisert, bør lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum, diffusjonskapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO), oksygen (O2) metning i hvile på romluft vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater

11. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BKM120 betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
12. Pasienter som har blitt behandlet med noen hematopoietiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), Granulocytt-makrofagekolonistimulerende faktor (GM-CSF)) <= 2 uker før oppstart av studiemedikamentet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
13. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin
14. Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel; topisk påføring, inhalasjonsspray, øyedråper eller lokale injeksjoner er tillatt; Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er på stabil lavdose kortikosteroidbehandling i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert
15. Pasienter som har tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisin – urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, så palmetto og ginseng; frukt inkluderer CYP3A-hemmere: Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pomelo eller eksotiske sitrusfrukter
16. Pasienter som for tiden behandles med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medikament før oppstart av studiemedikamentet; Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A er tillatt).
17. Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling <= 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet må ha oppløsning av behandlingsrelaterte bivirkninger til baseline eller grad 1 før studien starter
18. Pasienter som har mottatt bredfeltstrålebehandling <= 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har blitt frisk etter bivirkninger av slik behandling
19. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner <= 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
20. Pasienter som for tiden tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulantia av coumadinderivater

21. Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode; kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest <= 72 timer før behandlingsstart; doble barriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn; orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler anses derfor ikke som effektive for denne studien

    • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer > 40 milli-internasjonale enheter per milliliter (mIU/mL) [kun for USA: og østradiol < 20 pg/mL] eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under behandling i totalt 3 måneder etter seponering av studiemedisin. Svært effektiv prevensjon er definert som enten: Ekte avholdenhet - når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen, er periodisk avholdenhet og abstinenser ikke akseptable prevensjonsmetoder; Sterilisering - har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden; Mannlig partnersterilisering – for kvinnelige forsøkspersoner bør den vasektomerte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten; Bruk av en kombinasjon av to av følgende barrieremetoder for prevensjon - kondom eller okklusive hette med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
    • Fertile menn, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke kondom under behandlingen i totalt 3 måneder etter seponering av studiemedikamentet og bør ikke ha barn i denne perioden
22. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
23. Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet eller herdbart basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen; Pasienter med lesjoner som kan kureres ved eksisjon må få disse lesjonene fjernet før oppstart av behandling på studien
24. Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen