BKM120 in Kombination mit Vemurafenib (PLX4032) bei fortgeschrittenem Melanom mit BRAFV600E/K-Mutation

Einschlusskriterien

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen Melanoms im Stadium III und Stadium IV
2. BRAFV600E- oder BRAFV600K-Mutations-positiv
3. Alter >= 18 Jahre
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
5. Patienten müssen mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung haben (gemäß RECIST für solide Tumoren)
6. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
7. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 109/L, Blutplättchen >= 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Biphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt)
9. Magnesium ≥ der unteren Normgrenze
10. Kalium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution
11. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normbereich (oder <= 3,0 x obere Normgrenze (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
12. Serumbilirubin im normalen Bereich (oder <= 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin <= 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
13. Serumkreatinin <= 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance >= 50 ml/min
14. Serumamylase <= ULN
15. Serumlipase <= ULN
16. International normalisiertes Verhältnis (INR) <= 2
17. Nüchtern-Plasmaglukose <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
18. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung

Ausschlusskriterien

1. Bei Patienten, die zuvor mit einem PI3K-Inhibitor oder einem BRAF-Inhibitor behandelt wurden, ist eine vorherige Behandlung mit Sorafenib zulässig.
2. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder seine Hilfsstoffe
3. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen; Patienten mit metastasierten Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (einschl. Bestrahlung und/oder Operation) und zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil
4. Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis

5. Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungseinschätzung des Patienten beurteilt:

   • Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken
   • >= CTCAE-Grad-3-Angst
   • Erfüllt den Cut-Off-Score von >= 10 im Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) bzw. einen Cut-Off von >= 15 in der Stimmungsskala General Anxiety Disorder-7 (GAD-7) oder wählt aus Eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 bezüglich des Potenzials für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9) wird von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, die psychiatrische Bewertung widerspricht
6. Patienten mit Durchfall >= CTCAE-Grad 2

7. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)
   • QTc > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
   • Persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines verlängerten QT-Syndroms
   • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
   • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
   • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
   • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
   • Symptomatische Perikarditis

8. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der Funktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF).
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
9. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)

10. Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen, die unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

    - Signifikante symptomatische Verschlechterung der Lungenfunktion; Wenn klinisch indiziert, sollten Lungenfunktionstests einschließlich Messungen des vorhergesagten Lungenvolumens, der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), der Sauerstoffsättigung (O2) in Ruhe an Raumluft in Betracht gezogen werden, um eine Pneumonitis oder Lungeninfiltrate auszuschließen

11. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
12. Patienten, die <= 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)) behandelt wurden; Eine Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme begonnen wurde
13. Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
14. Patienten, die eine chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten; topische Anwendungen, Inhalationssprays, Augentropfen oder lokale Injektionen sind erlaubt; Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden erhalten, sind teilnahmeberechtigt
15. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben – pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (ma huang), Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng; Zu den Früchten gehören CYP3A-Hemmer: Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pampelmusen oder exotische Zitrusfrüchte
16. Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann; beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A erlaubt ist).
17. Patienten, die <= 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn des Studienmedikaments eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie erhalten haben, müssen vor Beginn der Studie eine Auflösung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen auf den Ausgangswert oder Grad 1 aufweisen
18. Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie <= 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
19. Patienten, die sich <= 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
20. Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien einnehmen

21. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen <= 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden; Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet

    • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder spontane Amenorrhoe nach sechs Monaten mit Spiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 40 Milliinternationale Einheiten pro Milliliter (mIU/ml) [nur für die USA: und Östradiol < 20 pg/ml] oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Behandlung für insgesamt 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung wird definiert als entweder: Echte Abstinenz – wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt, sind regelmäßige Abstinenz und Entzug keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung; Sterilisation - hatten vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur; Sterilisation des männlichen Partners – bei weiblichen Probanden sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein; Anwendung einer Kombination aus zwei der folgenden Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung – Kondom oder Verschlusskappe mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
    • Fruchtbare Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu empfangen, müssen während der Behandlung für insgesamt 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments ein Kondom verwenden und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen
22. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
23. Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem oder heilbarem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses; Bei Patienten mit durch Exzision heilbaren Läsionen müssen diese Läsionen vor Beginn der Behandlung in der Studie entfernt werden
24. Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren