BKM120 yhdistettynä vemurafenibiin (PLX4032) BRAFV600E/K Mutant Advanced Melanoomassa

Sisällyttämiskriteerit

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-leikkausvaiheen III ja vaiheen IV melanooman diagnoosi
2. BRAFV600E tai BRAFV600K mutaatiopositiivinen
3. Ikä >= 18 vuotta
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​<= 2
5. Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta (kiinteiden kasvainten RECISTiä kohti)
6. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
7. Riittävä luuytimen toiminta osoittaa: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 109/l, verihiutaleet >= 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
8. Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bifosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
9. Magnesium ≥ normaalin alaraja
10. Kalium laitoksen normaaleissa rajoissa
11. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalialueella (tai <= 3,0 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja on)
12. Seerumin bilirubiini normaalilla alueella (tai <= 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy; tai kokonaisbilirubiini <= 3,0 x ULN ja suora bilirubiini normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä)
13. Seerumin kreatiniini <= 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma >= 50 ml/min
14. Seerumin amylaasi <= ULN
15. Seerumin lipaasi <= ULN
16. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) <= 2
17. Plasman paastoglukoosi <= 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
18. Negatiivinen seerumin raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

Poissulkemiskriteerit

1. Potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa PI3K-estäjillä tai BRAF-estäjillä, aikaisempi hoito sorafenibivalmisteella on sallittu.
2. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä BKM120:lle tai sen apuaineille
3. Potilaat, joilla on hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä, eivät sisälly tähän. Tähän tutkimukseen voivat kuitenkin osallistua potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, jos potilaalla on yli 4 viikkoa hoidon päättymisestä (sis. säteily ja/tai leikkaus) ja kliinisesti stabiili tutkimukseen tullessa
4. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksasairaus, munuaissairaus tai haimatulehdus

5. Potilaat, joilla on seuraavat mielialahäiriöt tutkijan tai psykiatrin arvioiden tai potilaan mielialan arviointikyselyn perusteella:

   • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso tai aktiivinen masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayritys tai -ajatukset tai murha-ajatukset
   • >= CTCAE asteen 3 ahdistus
   • Täyttää vastaavasti Potilaan terveyskyselyn 9 (PHQ-9) raja-arvon >= 10 tai yleisen ahdistuneisuushäiriön 7 (GAD-7) mielialaasteikon raja-arvon >= 15, tai valitsee myönteinen vastaus "1, 2 tai 3" kysymykseen numero 9 koskien itsemurha-ajatusten mahdollisuutta PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispistemäärästä) suljetaan pois tutkimuksesta, ellei psykiatrinen arviointi kumoa sitä.
6. Potilaat, joilla on ripuli >= CTCAE-aste 2

7. Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniportaisella hankinnalla (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO)
   • QTc > 480 ms seulonta-EKG:ssä (käyttäen QTcF-kaavaa)
   • Henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt pitkittynyt QT-oireyhtymä
   • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
   • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
   • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
   • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
   • Oireinen perikardiitti

8. Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisina seinämän poikkeavuuksina vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) toiminnan arvioinnissa
   • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
   • Dokumentoitu kardiomyopatia
9. Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)

10. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet, jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

    - Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen; jos kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeet, mukaan lukien ennustettujen keuhkojen tilavuuden mittaukset, keuhkojen diffuusiokapasiteetti hiilimonoksidin (DLCO) ja happi (O2) saturaatio levossa huoneen ilmassa tulisi harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois

11. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BKM120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
12. Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivalla tekijällä (G-CSF), granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivalla tekijällä (GM-CSF)) <= 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista
13. Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointesia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
14. Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla; paikalliset sovellukset, inhaloitavat suihkeet, silmätipat tai paikalliset injektiot ovat sallittuja; potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja ja jotka ovat saaneet stabiilia pieniannoksista kortikosteroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia
15. Potilaat, jotka ovat ottaneet kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista – yrttilääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, näki palmetto ja ginseng; hedelmät sisältävät CYP3A:n estäjät: Sevillan appelsiinit, greipit, pomelot tai eksoottiset sitrushedelmät
16. Potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; Huomaa, että samanaikainen hoito heikkojen CYP3A:n estäjien kanssa on sallittu).
17. Potilailla, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua syövän vastaista hoitoa <= 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, hoitoon liittyvien haittatapahtumien on ratkennut lähtötasoon tai luokkaan 1 ennen tutkimuksen aloittamista
18. Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa <= 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
19. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus <= 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
20. Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumadiinijohdannaista antikoagulanttia

21. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää; hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen <= 72 tuntia ennen hoidon aloittamista; molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä kokeen ajan; Suun kautta otettavia, implantoitavia tai injektoivia ehkäisyvalmisteita ei siksi pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa

    • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuuden kuukauden spontaani amenorrea, jossa seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on > 40 millikansainvälistä yksikköä millilitrassa (mIU/ml) [vain Yhdysvalloissa: ja estradioli < 20 pg/ml] tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
    • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana yhteensä 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy määritellään joko: Todellinen raittius – jos tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa, säännöllinen raittius ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä; Sterilointi - on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa sitten; Miespuolisen kumppanin sterilointi – naispuolisille koehenkilöille vasektomiasta tehdyn mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani; Minkä tahansa kahden seuraavan ehkäisymenetelmän yhdistelmän käyttö: kondomi tai okklusiivinen korkki spermisidisen vaahdon/geelin/kalvon/voide/emätinpuikko
    • Hedelmällisillä miehillä, jotka määritellään kaikille miehiksi, jotka fysiologisesti kykenevät saamaan jälkeläisiä, on käytettävä kondomia hoidon aikana, yhteensä 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana
22. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi
23. Aiempi muu pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä, paitsi parannettu tai parannettavissa oleva ihon tyvisolusyöpä, ihon levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan in situ karsinooma; potilailla, joilla on leesioilla parannettavissa olevat leesiot, on leikattava nämä leesiot ennen hoidon aloittamista tutkimuksessa
24. Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa