BKM120 gecombineerd met vemurafenib (PLX4032) in BRAFV600E/K Mutant geavanceerd melanoom

Inclusiecriteria

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van inoperabel stadium III en stadium IV melanoom
2. BRAFV600E of BRAFV600K mutatie-positief
3. Leeftijd >= 18 jaar
4. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
5. Patiënten moeten ten minste één plaats van meetbare ziekte hebben (volgens RECIST voor solide tumoren)
6. Levensverwachting van ≥ 12 weken
7. Adequate beenmergfunctie, zoals blijkt uit: absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 109/l, bloedplaatjes >= 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
8. Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bifosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
9. Magnesium ≥ de ondergrens van normaal
10. Kalium binnen normale grenzen voor de instelling
11. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik (of <= 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn)
12. Serumbilirubine binnen normaal bereik (of <= 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine <= 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
13. Serumcreatinine <= 1,5 x ULN of 24-uurs klaring >= 50 ml/min
14. Serumamylase <= ULN
15. Serumlipase <= ULN
16. Internationale genormaliseerde ratio (INR) <= 2
17. Nuchtere plasmaglucose <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
18. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 48 uur voor aanvang van de studiebehandeling

Uitsluitingscriteria

1. Bij patiënten die eerder zijn behandeld met een PI3K-remmer of een BRAF-remmer, is een eerdere behandeling met sorafenib toegestaan.
2. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120 of voor zijn hulpstoffen
3. Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten; patiënten met gemetastaseerde tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen echter deelnemen aan deze studie, als de patiënt meer dan 4 weken verwijderd is van het einde van de therapie (incl. bestraling en/of operatie) en klinisch stabiel op het moment van aanvang van de studie
4. Patiënten met acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis

5. Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt:

   • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten
   • >= CTCAE graad 3 angst
   • Voldoet aan de grenswaarde van >= 10 op de Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) of een grenswaarde van >= 15 op de algemene angststoornis-7 (GAD-7) stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positief antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de mogelijkheid van suïcidale gedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) wordt uitgesloten van het onderzoek, tenzij dit wordt overruled door de psychiatrische beoordeling
6. Patiënten met diarree >= CTCAE graad 2

7. Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multigated acquisitie (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
   • QTc > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
   • Persoonlijke of familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom
   • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
   • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
   • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
   • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
   • Symptomatische pericarditis

8. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de functie van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
   • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
9. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)

10. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

    - Aanzienlijke symptomatische verslechtering van de longfunctie; indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, inclusief metingen van voorspelde longvolumes, diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO), zuurstofverzadiging (O2) in rust op kamerlucht, worden overwogen om longontsteking of longinfiltraten uit te sluiten

11. Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
12. Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), Granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF)) <= 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel; Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
13. Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
14. Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum; plaatselijke toepassingen, inhalatiesprays, oogdruppels of lokale injecties zijn toegestaan; patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die minimaal 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een stabiele behandeling met lage doses corticosteroïden ondergaan, komen in aanmerking
15. Patiënten die kruidenmedicatie en bepaald fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel - kruidenmedicatie omvat, maar is niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng; fruit omvat CYP3A-remmers: Sevilla-sinaasappelen, grapefruit, pomelo's of exotische citrusvruchten
16. Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A, en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen; merk op dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A is toegestaan).
17. Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie <= 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten de aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen tot baseline of graad 1 hebben opgelost voordat met het onderzoek wordt begonnen
18. Patiënten die <= 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
19. Patiënten die <= 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
20. Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken

21. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassen vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben <= 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling; anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt; orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek

    • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serumfollikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels > 40 milli-internationale eenheden per milliliter (mIU/ml) [alleen voor de VS: en oestradiol < 20 pg/ml] of minstens zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling gedurende in totaal 3 maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als: Echte onthouding - wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon, zijn periodieke onthouding en ontwenning geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; sterilisatie - chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden; Sterilisatie van mannelijke partner - voor vrouwelijke proefpersonen moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt; Gebruik van een combinatie van twee van de volgende barrièremethoden van anticonceptie: condoom of occlusief kapje met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
    • Vruchtbare mannen, gedefinieerd als alle mannen die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te krijgen, moeten condooms gebruiken tijdens de behandeling, gedurende in totaal 3 maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel, en mogen in deze periode geen kind verwekken
22. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
23. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen of geneesbaar basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals; patiënten met laesies die kunnen worden genezen door excisie, moeten deze laesies laten wegsnijden voorafgaand aan de start van de behandeling tijdens het onderzoek
24. Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker