BKM120 combinado con vemurafenib (PLX4032) en el melanoma avanzado mutante BRAFV600E/K

Criterios de inclusión

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma no resecable en estadio III y estadio IV
2. BRAFV600E o BRAFV600K con mutación positiva
3. Edad >= 18 años
4. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) <= 2
5. Los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible (según RECIST para tumores sólidos)
6. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas
7. Función adecuada de la médula ósea como lo muestra: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 109/L, Plaquetas >= 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bifosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
9. Magnesio ≥ el límite inferior de lo normal
10. Potasio dentro de los límites normales para la institución
11. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro del rango normal (o <= 3,0 x límite superior normal (ULN) si hay metástasis hepáticas)
12. Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o <= 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total <= 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
13. Creatinina sérica <= 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas >= 50 ml/min
14. Amilasa sérica <= LSN
15. Lipasa sérica <= LSN
16. Razón Internacional Normalizada (INR) <= 2
17. Glucosa plasmática en ayunas <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
18. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio

Criterio de exclusión

1. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K o un inhibidor de BRAF, se permite el tratamiento previo con sorafenib.
2. Pacientes con hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes
3. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas; sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del sistema nervioso central (SNC) pueden participar en este ensayo, si el paciente tiene > 4 semanas desde la finalización de la terapia (incl. radiación y/o cirugía) y clínicamente estable en el momento del ingreso al estudio
4. Pacientes con enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica

5. Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

   • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida
   • >= ansiedad CTCAE grado 3
   • Cumple con la puntuación de corte de >= 10 en el Cuestionario de Salud del Paciente-9 (PHQ-9) o un corte de >= 15 en la escala de estado de ánimo del Trastorno de Ansiedad General-7 (GAD-7), respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 sobre la posibilidad de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) se excluirá del estudio a menos que la evaluación psiquiátrica lo anule.
6. Pacientes con diarrea >= CTCAE grado 2

7. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% según lo determinado por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
   • QTc > 480 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTcF)
   • Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT prolongado
   • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
   • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
   • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
   • Pericarditis sintomática

8. El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

   • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • Miocardiopatía documentada
9. Diabetes mellitus mal controlada (HbA1c > 8 %)

10. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo

    - Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar; si está clínicamente indicado, se deben considerar las pruebas de función pulmonar que incluyen medidas de los volúmenes pulmonares previstos, la capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO), la saturación de oxígeno (O2) en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares

11. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
12. Pacientes que hayan sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)) <= 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio; la terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
13. Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio.
14. Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor; se permiten aplicaciones tópicas, aerosoles inhalados, gotas para los ojos o inyecciones locales; Son elegibles los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, que están en tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
15. Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio; los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng; las frutas incluyen inhibidores de CYP3A: naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas
16. Pacientes que actualmente son tratados con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio; tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A).
17. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer <= 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio deben tener una resolución de los eventos adversos relacionados con el tratamiento al inicio o al grado 1 antes de comenzar el ensayo.
18. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio <= 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
19. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor <= 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
20. Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina

21. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o adultas en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa <= 72 horas antes de iniciar el tratamiento; los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos; por lo tanto, los anticonceptivos orales, implantables o inyectables no se consideran efectivos para este estudio

    • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 miliunidades internacionales por mililitro (mUI/mL) [solo para US: y estradiol < 20 pg/mL] o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
    • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento durante 3 meses en total después de la interrupción del fármaco del estudio. La anticoncepción altamente efectiva se define como: Abstinencia verdadera: cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, la abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; Esterilización: se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; Esterilización de la pareja masculina: para las mujeres, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente; Uso de una combinación de dos cualquiera de los siguientes métodos anticonceptivos de barrera: condón o capuchón oclusivo con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
    • Los hombres fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar condones durante el tratamiento, durante 3 meses en total después de la interrupción del fármaco del estudio y no deben engendrar un hijo en este período.
22. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
23. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años, excepto carcinoma de células basales curado o curable de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino; los pacientes con lesiones curables por escisión deben tener estas lesiones extirpadas antes del inicio del tratamiento en el estudio
24. El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.