BKM120 kombineret med Vemurafenib (PLX4032) i BRAFV600E/K Mutant Advanced Melanoma

Inklusionskriterier

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af uoperabelt stadium III og stadium IV melanom
2. BRAFV600E eller BRAFV600K mutationspositive
3. Alder >= 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus <= 2
5. Patienter skal have mindst ét ​​sted med målbar sygdom (pr. RECIST for solide tumorer)
6. Forventet levetid på ≥ 12 uger
7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 109/L, Blodplader >= 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bifosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
9. Magnesium ≥ den nedre normalgrænse
10. Kalium inden for institutionens normale grænser
11. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for normalområdet (eller <= 3,0 x øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er til stede)
12. Serumbilirubin inden for normalområdet (eller <= 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin <= 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert-syndrom)
13. Serumkreatinin <= 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
14. Serumamylase <= ULN
15. Serumlipase <= ULN
16. International Normalized Ratio (INR) <= 2
17. Fastende plasmaglukose <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
18. Negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer før start af undersøgelsesbehandling

Eksklusionskriterier

1. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en PI3K-hæmmer eller en BRAF-hæmmer, er forudgående behandling med sorafenib tilladt.
2. Patienter med kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer
3. Patienter med ubehandlede hjernemetastaser er udelukket; dog kan patienter med tumorer i metastaserende centralnervesystem (CNS) deltage i dette forsøg, hvis patienten er > 4 uger fra afsluttet behandling (inkl. stråling og/eller kirurgi) og klinisk stabil på tidspunktet for studiestart
4. Patienter med akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis

5. Patienter med følgende stemningslidelser vurderet af efterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

   • Medicinsk dokumenteret historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, historie med selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller mordtanker
   • >= CTCAE grad 3 angst
   • Opfylder cut-off-score på >= 10 i Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i stemningsskalaen General Anxiety Disorder-7 (GAD-7), eller vælger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9) vil blive udelukket fra undersøgelsen, medmindre det tilsidesættes af den psykiatriske vurdering
6. Patienter med diarré >= CTCAE grad 2

7. Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
   • QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjælp af QTcF-formlen)
   • Personlig eller familiehistorie med forlænget QT-syndrom
   • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
   • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
   • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
   • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
   • Symptomatisk perikarditis

8. Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

   • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) funktion
   • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   • Dokumenteret kardiomyopati
9. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)

10. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

    - Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen; hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, lungernes diffusionskapacitet for kulilte (DLCO), oxygen (O2) mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller lungeinfiltrater

11. Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller mave-tarm-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​BKM120 signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
12. Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. Granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), Granulocyt-makrofage-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF)) <= 2 uger før start af studielægemidlet; erythropoietin- eller darbepoetin-behandling, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen, kan fortsættes
13. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet
14. Patienter, der modtager kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel; topiske påføringer, inhalationsspray, øjendråber eller lokale injektioner er tilladt; Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling i mindst 14 dage før start af studiebehandlingen er kvalificerede
15. Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicin - naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sav palmetto og ginseng; frugter inkluderer CYP3A-hæmmere: Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pomeloer eller eksotiske citrusfrugter
16. Patienter, som i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før undersøgelseslægemidlet påbegyndes; Bemærk, at samtidig behandling med svage CYP3A-hæmmere er tilladt).
17. Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet anticancerbehandling <= 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, skal have en opløsning af behandlingsrelaterede bivirkninger til baseline eller grad 1, før forsøget påbegyndes.
18. Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling <= 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
19. Patienter, der har gennemgået en større operation <= 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
20. Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser af warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant

21. Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest <= 72 timer før påbegyndelse af behandling; dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget; orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse

    • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer > 40 milli-internationale enheder pr. milliliter (mIU/mL) [kun for USA: og østradiol < 20 pg/mL] eller har fået foretaget kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under behandlingen i i alt 3 måneder efter seponering af studielægemidlet. Meget effektiv prævention er defineret som enten: Ægte abstinens - når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen, er periodisk abstinens og abstinenser ikke acceptable præventionsmetoder; Sterilisering - har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; Sterilisering af mandlig partner - for kvindelige forsøgspersoner bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient; Brug af en kombination af to af følgende barrieremetoder for prævention - kondom eller okklusiv hætte med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
    • Fertile mænd, defineret som alle mænd, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge kondom under behandlingen i 3 måneder i alt efter seponering af undersøgelseslægemidlet og bør ikke blive far til et barn i denne periode
22. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion
23. Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt eller helbredt basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen; patienter med læsioner, der kan helbredes ved excision, skal have disse læsioner udskåret før påbegyndelse af behandling på undersøgelse
24. Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator