BKM120 combinato con Vemurafenib (PLX4032) nel melanoma avanzato con mutazione BRAFV600E/K

Criterio di inclusione

1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di melanoma in stadio III e IV non resecabile
2. mutazione BRAFV600E o BRAFV600K positiva
3. Età >= 18 anni
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
5. I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile (secondo RECIST per i tumori solidi)
6. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
7. Adeguata funzionalità del midollo osseo come mostrato da: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 109/L, piastrine >= 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
8. Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
9. Magnesio ≥ il limite inferiore della norma
10. Potassio nei limiti normali per l'istituzione
11. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale (o <= 3,0 x limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche)
12. Bilirubina sierica entro il range normale (o <= 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale <= 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
13. Creatinina sierica <= 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore >= 50 ml/min
14. Amilasi sierica <= ULN
15. Lipasi sierica <= ULN
16. Rapporto normalizzato internazionale (INR) <= 2
17. Glicemia plasmatica a digiuno <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
18. Test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima dell'inizio del trattamento in studio

Criteri di esclusione

1. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PI3K o un inibitore BRAF, è consentito un precedente trattamento con sorafenib.
2. Pazienti con nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti
3. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali non trattate; tuttavia, i pazienti con tumori metastatici del sistema nervoso centrale (SNC) possono partecipare a questo studio, se il paziente è > 4 settimane dal completamento della terapia (incl. radiazioni e/o chirurgia) e clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio
4. Pazienti con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite

5. Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

   • Storia clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida
   • >= Ansia di grado 3 CTCAE
   • Soddisfa il punteggio limite di >= 10 nel Questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9) o un limite >= 15 nella scala dell'umore del Disturbo d'ansia generale-7 (GAD-7), rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) sarà esclusa dallo studio a meno che non venga annullata dalla valutazione psichiatrica
6. Pazienti con diarrea >= grado 2 CTCAE

7. Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% determinata mediante acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
   • QTc > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
   • Storia personale o familiare di sindrome del QT prolungato
   • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
   • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
   • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
   • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
   • Pericardite sintomatica

8. Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

   • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentata
9. Diabete mellito scarsamente controllato (HbA1c > 8 %)

10. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo

    - Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare; se clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione i test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti, la capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO), la saturazione di ossigeno (O2) a riposo nell'aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari

11. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
12. Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. Fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), Fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF)) <= 2 settimane prima dell'inizio farmaco in studio; la terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
13. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio
14. Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori; sono consentite applicazioni topiche, spray per via inalatoria, colliri o iniezioni locali; sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
15. Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni tipi di frutta entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio - i farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; i frutti includono inibitori del CYP3A: arance di Siviglia, pompelmo, pomelo o agrumi esotici
16. Pazienti che sono attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio; si noti che è consentito il co-trattamento con deboli inibitori del CYP3A).
17. I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata <= 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima dell'inizio del farmaco in studio devono avere una risoluzione degli eventi avversi correlati al trattamento al basale o al grado 1 prima di iniziare lo studio
18. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo <= 4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
19. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore <= 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
20. Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante cumadin-derivato

21. Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo <= 72 ore prima dell'inizio del trattamento; i contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi; contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili non sono pertanto considerati efficaci per questo studio

    • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 milli-unità internazionali per millilitro (mIU/mL) [solo per gli Stati Uniti: ed estradiolo < 20 pg/mL] o hanno avuto ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
    • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento per un totale di 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. La contraccezione altamente efficace è definita come: vera astinenza - quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, l'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; Sterilizzazione del partner maschile: per i soggetti di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato deve essere l'unico partner di quel paziente; Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
    • I maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire prole, devono usare il preservativo durante il trattamento, per un totale di 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio e non devono procreare in questo periodo
22. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
23. Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o curabile, del carcinoma a cellule squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice; i pazienti con lesioni curabili mediante escissione devono avere queste lesioni asportate prima dell'inizio del trattamento in studio
24. - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore