BKM120 v kombinaci s vemurafenibem (PLX4032) v BRAFV600E/K mutantní pokročilý melanom

Kritéria pro zařazení

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza neresekabilního melanomu stadia III a stadia IV
2. Pozitivní mutace BRAFV600E nebo BRAFV600K
3. Věk >= 18 let
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
5. Pacienti musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění (podle RECIST pro solidní nádory)
6. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
7. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 109/l, krevní destičky >= 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
8. Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bifosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
9. Hořčík ≥ spodní hranice normálu
10. Draslík v normálních mezích pro instituci
11. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí (nebo <= 3,0 x horní hranice normy (ULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
12. Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo <= 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin <= 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
13. Sérový kreatinin <= 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance >= 50 ml/min
14. Sérová amyláza <= ULN
15. Sérová lipáza <= ULN
16. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <= 2
17. Plazmatická glukóza nalačno <= 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
18. Negativní těhotenský test v séru do 48 hodin před zahájením studijní léčby

Kritéria vyloučení

1. U pacientů, kteří byli dříve léčeni inhibitorem PI3K nebo inhibitorem BRAF, je předchozí léčba sorafenibem povolena.
2. Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky
3. Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami jsou vyloučeni; této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory centrálního nervového systému (CNS), pokud je pacient > 4 týdny od ukončení léčby (vč. záření a/nebo chirurgický zákrok) a klinicky stabilní v době vstupu do studie
4. Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

5. Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

   • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek
   • >= úzkost 3. stupně CTCAE
   • Splňuje mezní skóre >= 10 v dotazníku o zdravotním stavu pacienta-9 (PHQ-9) nebo hraniční hodnotu >= 15 ve škále nálady obecné úzkostné poruchy-7 (GAD-7), v tomto pořadí, nebo vybírá kladná odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9) bude ze studie vyloučena, pokud nebude potlačena psychiatrickým hodnocením
6. Pacienti s průjmem >= CTCAE stupně 2

7. Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno multigovanou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
   • QTc > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
   • Syndrom prodlouženého QT intervalu v osobní nebo rodinné anamnéze
   • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
   • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
   • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
   • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
   • Symptomatická perikarditida

8. Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

   • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaný přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce ejekční frakce levé komory (LVEF)
   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
9. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (HbA1c > 8 %)

10. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy, které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

    - Významné symptomatické zhoršení funkce plic; pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO), saturace kyslíkem (O2) v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty

11. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
12. Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF), faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF)) <= 2 týdny před zahájením studie; Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
13. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci
14. Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním činidlem; jsou povoleny topické aplikace, inhalační spreje, oční kapky nebo lokální injekce; vhodní jsou pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami, kteří jsou na stabilní léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby
15. Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie léku - rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen; ovoce zahrnuje inhibitory CYP3A: sevillské pomeranče, grapefruity, pomela nebo exotické citrusové plody
16. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie; všimněte si, že je povolena současná léčba slabými inhibitory CYP3A).
17. U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii <= 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie, musí před zahájením studie vymizet nežádoucí účinky související s léčbou na výchozí hodnotu nebo stupeň 1
18. Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii <= 4 týdny nebo omezenou radioterapii v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
19. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok <= 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
20. Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu

21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru <= 72 hodin před zahájením léčby; dvoubariérová antikoncepce musí být během zkoušky používána oběma pohlavími; orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné

    • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. odpovídající věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo šest měsíců spontánní amenorey s hladinami sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mili-mezinárodních jednotek na mililitr (mIU/ml) [pouze pro USA: a estradiol < 20 pg/ml] nebo podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
    • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během léčby používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu celkem 3 měsíců po vysazení studovaného léku. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako: Skutečná abstinence – pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu, periodická abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce; Sterilizace – podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; Sterilizace mužského partnera – pro ženské subjekty by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro daného pacienta; Použití kombinace libovolných dvou z následujících bariérových metod antikoncepce-kondom nebo okluzivní čepice se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
    • Plodní muži, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět potomky, musí během léčby používat kondom celkem 3 měsíce po vysazení studovaného léku a v tomto období by neměli zplodit dítě
22. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
23. Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného nebo vyléčitelného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku; pacientům s lézemi vyléčitelnými excizí musí být tyto léze vyříznuty před zahájením léčby ve studii
24. Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím