BKM120 w połączeniu z wemurafenibem (PLX4032) w zaawansowanym czerniaku z mutacją BRAFV600E/K

Kryteria przyjęcia

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego czerniaka stopnia III i IV
2. BRAFV600E lub BRAFV600K z mutacją dodatnią
3. Wiek >= 18 lat
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
5. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby (zgodnie z RECIST dla guzów litych)
6. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazuje: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 109/l, Liczba płytek krwi >= 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
8. Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bifosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
9. Magnez ≥ dolna granica normy
10. Potas w granicach normy dla instytucji
11. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w prawidłowym zakresie (lub <= 3,0 x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
12. Stężenie bilirubiny w surowicy w prawidłowym zakresie (lub <= 1,5 x ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita <= 3,0 x ULN przy bilirubinie bezpośredniej w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
13. Stężenie kreatyniny w surowicy <= 1,5 x GGN lub klirens 24-godzinny >= 50 ml/min
14. Amylaza w surowicy <= GGN
15. Lipaza w surowicy <= GGN
16. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <= 2
17. Stężenie glukozy w osoczu na czczo <= 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
18. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem

Kryteria wyłączenia

1. U pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem PI3K lub inhibitorem BRAF, dozwolone jest wcześniejsze leczenie sorafenibem.
2. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze
3. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni; jednak pacjenci z przerzutowymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent jest > 4 tygodnie od zakończenia terapii (włącznie. radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznego) i stabilny klinicznie w momencie włączenia do badania
4. Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, nerek lub zapaleniem trzustki

5. Pacjenci z następującymi zaburzeniami nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

   • Udokumentowana medycznie historia lub aktywny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze
   • >= Lęk stopnia 3 wg CTCAE
   • Spełnia punkt odcięcia >= 10 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta-9 (PHQ-9) lub punkt odcięcia >= 15 w skali nastroju Ogólne Zaburzenie Lękowe-7 (GAD-7) lub wybiera pozytywna odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9) zostanie wykluczona z badania, chyba że zostanie unieważniona przez ocenę psychiatryczną
6. Pacjenci z biegunką >= stopień 2 wg CTCAE

7. Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
   • QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF)
   • Osobista lub rodzinna historia zespołu wydłużonego QT
   • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
   • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
   • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami
   • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
   • Objawowe zapalenie osierdzia

8. Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany trwale podwyższoną aktywnością enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
   • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
   • Udokumentowana kardiomiopatia
9. Źle kontrolowana cukrzyca (HbA1c > 8%)

10. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia, które mogą spowodować niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa lub naruszyć zgodność z protokołem

    - Znaczące objawowe pogorszenie czynności płuc; jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć wykonanie badań czynnościowych płuc, w tym pomiarów przewidywanej objętości płuc, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), nasycenia tlenem (O2) w spoczynku w powietrzu pokojowym, w celu wykluczenia zapalenia płuc lub nacieków płucnych

11. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
12. Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi kolonie krwiotwórcze (np. czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF)) <= 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku; terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
13. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
14. Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym; dozwolone jest stosowanie miejscowe, aerozole do inhalacji, krople do oczu lub miejscowe zastrzyki; kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są na stabilnym leczeniu kortykosteroidami w małej dawce przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
15. Pacjenci, którzy przyjmowali leki ziołowe i niektóre owoce w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku – leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca zwyczajnego, kava, efedrynę (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbe, palma sabałowa i żeń-szeń; owoce to inhibitory CYP3A: pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pomelo czy egzotyczne owoce cytrusowe
16. Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A).
17. Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową <= 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania, muszą mieć ustąpienie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem do poziomu wyjściowego lub stopnia 1. przed rozpoczęciem badania
18. Pacjenci, którzy otrzymywali radioterapię szerokopolową <= 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
19. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację <= 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
20. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny

21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy <= 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia; środki antykoncepcyjne o podwójnej barierze muszą być stosowane w okresie próbnym przez obie płcie; doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne nie są zatem uważane za skuteczne w tym badaniu

    • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 milimiędzynarodowych jednostek na mililitr (mIU/ml) [tylko dla USA: i estradiolu < 20 pg/ml] lub miały chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
    • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia łącznie przez 3 miesiące po odstawieniu badanego leku. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako: Prawdziwą abstynencję – jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki, okresowa abstynencja i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; Sterylizacja – co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów; Sterylizacja partnera płci męskiej – w przypadku kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta; Stosowanie kombinacji dowolnych dwóch z następujących mechanicznych metod antykoncepcji – prezerwatywa lub kapturek okluzyjny ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
    • Płodne samce, definiowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą stosować prezerwatywy podczas leczenia, łącznie przez 3 miesiące po odstawieniu badanego leku i nie powinny spłodzić dziecka w tym okresie
22. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
23. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego lub uleczalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy; pacjenci ze zmianami uleczalnymi przez wycięcie muszą mieć te zmiany wycięte przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
24. Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem