Chloroquine 예방 하에서 저온 보존된 Plasmodium Falciparum Sporozoites로 면역화한 후 제어된 인간 말라리아 감염(CHMI)
연구 개요
상세 설명
이 연구는 단일 센터, 이중 맹검, 무작위 통제 임상 시험입니다. 지원자, 조사자 및 실험실 직원은 눈이 멀게 됩니다.
최대 30명의 지원자가 무작위로 네 그룹으로 나뉩니다. 모든 지원자는 14주(98일) 동안 표준 주간 클로로퀸 화학예방을 받게 됩니다. 이 기간 동안 그룹 1과 3은 8일, 36일 및 64일(면역 1, 2 및 3)에 총 75,000개의 PfSPZ Pf NF54 균주를 포함하는 PfSPZ 챌린지의 ID 주사를 6회 받습니다. 대조군 2와 4는 같은 날 생리 식염수(NS)로 ID 주사를 받습니다.
클로로퀸을 마지막으로 투여한 지 33일 후, 그룹 1과 2의 지원자들은 Pf NF54 변종의 PfSPZ에 감염된 5마리의 모기에 물려 인간 말라리아 감염(CHMI)을 제어했습니다. 그룹 1 자원자의 ≥75%가 이 상동 Pf CHMI로부터 보호된다면, 그룹 3과 4의 지원자는 마지막 클로로퀸 투여 후 75일 후에 이종 Pf NF135.C10 변종에 감염된 5마리의 모기에 물려 CHMI에 감염될 것입니다.
그룹 1 자원자의 75% 미만이 동종 Pf CHMI로부터 보호되는 경우, 그룹 3 및 4의 지원자는 추가 예방접종(면역 4)을 받게 되며, 이는 같은 날 75,000 PfSPZ 챌린지 및 NS의 6회 ID 주사로 구성됩니다. 각각 162일째. 이 네 번째 예방접종 기간에 클로로퀸은 154일째부터 시작하여 또 다른 6주 동안 투여될 것입니다. 마지막으로, 클로로퀸을 마지막으로 투여한 지 33일 후, 그룹 3과 4의 지원자는 PfSPZ에 감염된 5마리의 모기에 물려 상동 Pf CHMI를 갖게 됩니다.
CHMI 후 모든 지원자는 혈액 단계 기생충 혈증의 검출 시점 또는 PfSPZ 감염 모기에 노출된 후 21일에 Malarone®(각각 250mg 아토바쿠온 및 100mg 프로구아닐을 포함하는 정제)의 치유 요법으로 치료를 받게 됩니다. 자원봉사자는 치료 후 최소 2회 두꺼운 도말 검사를 통해 기생충 여부를 확인하게 됩니다.
지원자 중 한 명이 -1일에 연구에 참여하기에 적합하지 않은 경우, 스크리닝을 통과한 대체 지원자가 그를 대체합니다. 이를 위해 가능한 지원을 위해 3명의 추가 지원자를 선별할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Nijmegen, 네덜란드, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 이상 35세 이하의 건강한 지원자(남성 또는 여성)
- 병력 및 임상 검사(신체 검사 및 검사실 검사)에 근거한 양호한 건강 상태
- 음성 임신 테스트
- 여성을 위한 적절한 피임법 사용
- 정보에 입각한 동의서에 서명하여 연구의 의미와 절차에 대한 이해를 입증합니다.
- 일반의에게 알리고 연구 참여 금기에 관한 의료 정보 공개 요청에 서명하는 동의
- 바늘과 주사기로 PfSPZ 챌린지 투여를 받을 의향과 모기에 물려 챌린지를 받을 의향
- 네이메헌에 거주하지 않는 지원자의 경우: 시험 센터와 가까운 호텔 방에 머물거나 연구의 일부 동안 의식 변화의 경우 임상의와 연락할 수 있는 제3자와 네이메헌에 거주하는 데 동의합니다(챌린지 후 5일부터 치료 완료)
- 전체 스터디 기간 동안 휴대폰으로 (24/7) 연락 가능
- 네이메헌에 거주하는 지원자의 경우: 의식이 변한 경우 임상의에게 연락할 수 있는 제3자와 함께 거주하거나 연구의 일부 기간(챌린지 후 5일째부터 치료가 끝날 때까지 시험 센터 근처 호텔 방에 머물기로 동의함) )
- 모든 연구 방문에 참석 가능
- 전체 연구 기간 동안 Sanquin 또는 다른 목적으로의 헌혈을 자제하는 것에 동의
- HIV, B형 간염 및 C형 간염 검사를 받을 의향
- 스크리닝 방문 및 챌린지 전날 음성 소변 독성 스크리닝 테스트
- 클로로퀸의 예방 요법과 Malarone®의 치료 요법을 기꺼이 받음
- 다른 모든 포함 기준을 통과한 후 안과 검사를 받을 의향
제외 기준:
- 말라리아의 역사
- 연구 기간 동안 말라리아 발병 지역을 여행할 계획
- 챌린지 기간 동안 네덜란드 외부 여행 계획
- Pf에 대한 말라리아 백신 연구 및/또는 양성 혈청학에 대한 이전 참여
- 신장, 간, 심혈관, 폐, 피부, 면역결핍, 정신과 및 연구 결과의 해석을 방해하거나 지원자의 건강을 해칠 수 있는 기타 상태를 포함한 전신 장애를 암시하는 증상, 신체적 징후 및 실험실 수치
- 당뇨병 또는 암의 병력(피부의 기저 세포 암종 제외)
- 부정맥 또는 연장된 QT 간격의 병력
- 50세 미만일 때 심장 사건을 경험한 1차 및/또는 2차 친척의 긍정적인 가족력
- SCORE(Systematic Coronary Risk Evaluation) 시스템에 의해 추정된 치명적인 심혈관 질환의 추정된 10년 위험이 5% 이상
- 스크리닝 시 심전도(ECG)에서 임상적으로 유의미한 이상
- 체질량 지수(BMI) 18 미만 또는 30kg/m2 이상
- 생화학 또는 혈액학 혈액 검사에서 정상 범위에서 임상적으로 유의한 편차
- 양성 HIV, HBV 또는 HCV 검사
- 연구 시작 전 30일 이내에 다른 임상 연구에 참여
- 연구 기간 동안 다른 임상 연구에 등록
- 여성의 경우: 임신 또는 수유
- 서면 동의를 할 수 없는 자원봉사자
- 사회적, 지리적 또는 심리적 이유로 면밀히 따를 수 없는 자원봉사자
- 연구 등록 전 1년 동안 정상적인 사회적 기능을 방해하는 약물 또는 알코올 남용 이력
- 정신 질환의 역사
- 경련의 역사
- Malarone® 또는 클로로퀸에 알려진 과민증
- 연구 개시 3개월 이내(흡입 및 국소 코르티코스테로이드 허용) 및 연구 기간 동안 만성 면역억제제, 항생제 또는 기타 면역 조절 약물의 사용
- 지원자가 Malarone® 또는 클로로퀸을 방해하는 치료를 포함하여 Malarone® 또는 클로로퀸에 대한 금기 사항
- 무비증을 포함하여 확인되거나 의심되는 면역억제 또는 면역결핍 상태
- RUNMC의 의료 미생물학과 또는 내과의 동료 또는 연수생
- 겸상 적혈구 빈혈, 겸상 적혈구 소질, 지중해 빈혈, 지중해 빈혈 소질 또는 G6PD 결핍의 알려진 병력. G6PD 결핍이 의심되는 경우(스크리닝 중 병력 또는 민족적 배경(지중해, 아프리카 또는 아시아인)에 근거) 포함하기 전에 해당 특정 대상의 G6PD 상태를 평가합니다.
- 안과 검사 중 이상
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Grp 1: 75,000 PfSPZ 챌린지, 3회 예방접종
그룹 1(지원자 10명)은 14주(98일) 동안 std 매주 클로로퀸(CQ) 화학예방을 받았습니다.
이때 그룹 1은 8일, 36일 및 64일(면역 1, 2 및 3)에 PfSPZ 챌린지(총 75,000 PfSPZ NF54 균주)를 6회 ID 주사합니다.
CQ의 마지막 투여 33일 후, Grp 1은 Pf NF54 균주에 감염된 5마리의 모기에 물려 CHMI를 갖게 될 것이다.
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PfSPZ Challenge는 무균, 정제, 동결 보존된 PfSPZ의 현탁액으로 해동되어 투여 당일 희석액으로 제형화됩니다.
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플라시보_COMPARATOR: Grp 2: 일반 식염수(NS)
그룹 2(5명의 지원자)는 14주(98일) 동안 std 매주 클로로퀸(CQ) 화학예방을 받았습니다.
이때 Grp 2는 8일, 36일 및 64일(면역 1, 2 및 3일)에 일반 식염수를 ID 주사합니다.
CQ의 마지막 투여 33일 후, Grp 2는 Pf NF54 균주에 감염된 5마리의 모기에 물려 CHMI를 갖게 될 것이다.
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생리식염수
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실험적: Grp 3: 75,000 PfSPZ 챌린지, 3/4 예방접종
그룹 3(지원자 10명)은 14주(98일) 동안 std 매주 클로로퀸(CQ) 화학예방을 받았습니다.
이때 그룹 3은 8일, 36일 및 64일(면역 1, 2 및 3)에 PfSPZ Challenge(총 75,000 PfSPZ NF54 균주)를 6회 ID 주사합니다.
Grp 3 결과는 Grp 1의 결과에 따라 달라집니다.
Grp 1의 ≥75%가 상동 Pf CHMI로부터 보호되는 경우, Grp 3은 CQ의 마지막 투여 후 75일에 이종 Pf NF135.C10 균주에 감염된 5마리의 모기에 물려 CHMI를 갖게 됩니다.
Grp 1의 75% 미만이 동종 Pf CHMI에 대해 보호되는 경우, Grp 3은 162일에 75,000 PfSPZ 도전의 동일한 날에 6회의 ID 주사로 구성된 1회의 추가 면역화(면역화 4)를 받을 것입니다.
이 4차 예방접종 기간에 CQ는 154일부터 시작하여 또 다른 6주 동안 시행됩니다.
마지막으로, CQ의 마지막 투여 33일 후, Grp 3은 PfSPZ에 감염된 5마리의 모기에 물려 상동 Pf CHMI를 가질 것입니다.
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PfSPZ Challenge는 무균, 정제, 동결 보존된 PfSPZ의 현탁액으로 해동되어 투여 당일 희석액으로 제형화됩니다.
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플라시보_COMPARATOR: 그룹 4: 일반 식염수(NS)
그룹 4(지원자 5명)는 14주(98일) 동안 std 매주 클로로퀸(CQ) 화학예방을 받았습니다.
이때 그룹 4는 8일, 36일 및 64일(면역 1, 2 및 3일)에 NS의 ID 주사를 받습니다.
Grp 4 결과는 Grp 1의 결과에 따라 달라집니다.
Grp 1의 ≥75%가 상동 Pf CHMI로부터 보호되는 경우, Grp 4는 CQ의 마지막 투여 후 75일에 이종 Pf NF135.C10 균주에 감염된 5마리의 모기에 물려 CHMI를 갖게 됩니다.
Grp 1의 75% 미만이 동종 Pf CHMI에 대해 보호되는 경우, Grp 4는 162일에 NS의 ID 주사로 구성된 1회의 추가 면역화(면역화 4)를 받을 것입니다.
이 4차 예방접종 기간에 CQ는 154일부터 시작하여 또 다른 6주 동안 시행됩니다.
마지막으로, CQ의 마지막 투여 후 33일에 Grp 4는 PfSPZ에 감염된 5마리의 모기에 물려 상동 Pf CHMI를 가질 것입니다.
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생리식염수
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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연구 그룹의 부작용 빈도 및 규모
기간: 모든 연구 방문 + 최대 53주까지 지원자가 보고한 대로
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징후와 증상은 모든 방문 시, 그리고 시험 지원자가 방문 사이에 시험 의사에게 징후나 증상을 보고할 때마다 기록됩니다.
발열, 두통, 권태감, 피로, 현기증, 근육통, 관절통, 메스꺼움, 구토, 오한, 설사, 복통(Verhage 2005), 흉통, 심계항진 및 숨가쁨과 같은 징후와 증상이 요구됩니다.
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모든 연구 방문 + 최대 53주까지 지원자가 보고한 대로
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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현미경으로 평가한 Pf CHMI 후 기생충혈증의 존재
기간: 치료가 최대 53주까지 완료될 때까지 예방접종 및 Pf CHMI 이후의 모든 방문에서 두꺼운 도말 검사를 수행합니다.
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두꺼운 스미어 샘플은 3ml EDTA vacutainer 튜브에서 채취합니다. 치료가 끝날 때까지 예방 접종 및 Pf CHMI 이후의 모든 방문에서 두꺼운 도말 검사가 수행됩니다. 두꺼운 도말 검사는 CHMI의 두꺼운 도말 검사에 대해 국제적으로 조화된 프로토콜(Moorthy et al., WHO)을 기반으로 하는 표준 작업 절차에 따라 수행됩니다. 요컨대, 15μl의 전혈이 표준화된 3-웰 슬라이드에 분배되어 모든 도말에 대해 동일한 슬라이드 두께를 제공합니다. 슬라이드를 건조하고 Giemsa로 염색합니다. 슬라이드당 200개의 필드가 판독되며 이는 혈액 0.5µl와 관련이 있습니다. 슬라이드는 200개 필드당 2개 이상의 기생충을 포함하는 경우 양성으로 간주됩니다. 두꺼운 도말 평가는 RUNMC에서 진행됩니다. |
치료가 최대 53주까지 완료될 때까지 예방접종 및 Pf CHMI 이후의 모든 방문에서 두꺼운 도말 검사를 수행합니다.
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현미경으로 평가한 Pf CHMI 후 기생충혈증까지의 시간
기간: 치료가 최대 53주까지 완료될 때까지 예방접종 및 Pf CHMI 이후의 모든 방문에서 두꺼운 도말 검사를 수행합니다.
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두꺼운 스미어 샘플은 3ml EDTA vacutainer 튜브에서 채취합니다. 치료가 끝날 때까지 예방 접종 및 Pf CHMI 이후의 모든 방문에서 두꺼운 도말 검사가 수행됩니다. 두꺼운 도말 검사는 CHMI의 두꺼운 도말 검사에 대해 국제적으로 조화된 프로토콜(Moorthy et al., WHO)을 기반으로 하는 표준 작업 절차에 따라 수행됩니다. 요컨대, 15μl의 전혈이 표준화된 3-웰 슬라이드에 분배되어 모든 도말에 대해 동일한 슬라이드 두께를 제공합니다. 슬라이드를 건조하고 Giemsa로 염색합니다. 슬라이드당 200개의 필드가 판독되며 이는 혈액 0.5µl와 관련이 있습니다. 슬라이드는 200개 필드당 2개 이상의 기생충을 포함하는 경우 양성으로 간주됩니다. 두꺼운 도말 평가는 RUNMC에서 진행됩니다. |
치료가 최대 53주까지 완료될 때까지 예방접종 및 Pf CHMI 이후의 모든 방문에서 두꺼운 도말 검사를 수행합니다.
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QPCR에 의해 평가된 기생충혈증의 동역학
기간: 예방접종 후 모든 방문에서 수집된 샘플 및 치료가 최대 53주까지 완료될 때까지 Pf CHMI
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qPCR을 위한 샘플은 두꺼운 스미어 샘플과 동일한 3ml EDTA 진공 테이너 튜브에서 수집됩니다. qPCR은 문헌[Hermsen et al. Mol, Biochem. 기생충. 2001; 118: 247-251. 요컨대, qPCR은 multicopy 18S ribosomal RNA 유전자에서 수행됩니다. 모든 샘플에 뮤린 백혈구를 첨가하고 뮤린 알부민 유전자 PCR을 사용하여 DNA 분리의 효능을 결정합니다. 기생충혈증의 정량 측정을 위한 샘플을 준비하여 RUNMC에 보관합니다. qPCR에 의한 측정은 후향적으로 수행될 것이다. |
예방접종 후 모든 방문에서 수집된 샘플 및 치료가 최대 53주까지 완료될 때까지 Pf CHMI
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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연구 그룹의 면역 반응: 세포 면역 반응, 항체 생성, 사이토카인 프로필
기간: 기준선 및 연구 기간 전체에서 최대 53주
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전반적인 목적은 면역 RNA 프로파일 또는 세포 반응 수준에서 보호 효능과 관련된 면역학적 마커 또는 시그니처를 찾는 것입니다. 면역원성 분석은 기준선에서 그리고 연구 기간 전체에 걸쳐 백신 접종자와 감염성 대조군 모두의 샘플에 대해 수행됩니다. 체액 평가에는 면역형광에 의한 항체 분석, 특정 Pf 단백질에 대한 ELISA 및 수천 개의 Pf 단백질을 나타내는 프로테옴 칩을 사용한 혈청학적 활성이 포함됩니다. 또한 항체 기능은 일련의 스포로조이트 억제 분석에서 테스트됩니다. 기생충 특이적 (하위) T 세포 반응의 세포 평가는 다수의 항원에 의한 Pf 특이적 시험관내 자극을 사용하여 다중 매개변수 유세포 분석법 및 ELISPOT 검정에 의해 수행될 것입니다. |
기준선 및 연구 기간 전체에서 최대 53주
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Robert Sauerwein, MD, Radboud University Medical Center
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
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