Infection palustre humaine contrôlée (CHMI) après immunisation avec des sporozoïtes de Plasmodium Falciparum cryoconservés sous prophylaxie à la chloroquine
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude est un essai clinique contrôlé randomisé, à double insu et à centre unique. Les volontaires, les enquêteurs et le personnel de laboratoire seront aveuglés.
Un maximum de 30 volontaires seront répartis au hasard en quatre groupes. Tous les volontaires recevront une chimioprophylaxie hebdomadaire standard à la chloroquine pendant une période de 14 semaines (98 jours). Pendant cette période, les groupes 1 et 3 recevront six injections ID de PfSPZ Challenge, contenant au total 75 000 PfSPZ de la souche Pf NF54, aux jours 8, 36 et 64 (immunisations 1, 2 et 3). Les groupes témoins 2 et 4 recevront des injections ID avec une solution saline normale (NS) les mêmes jours.
Trente-trois jours après la dernière dose de chloroquine, les volontaires des groupes 1 et 2 auront contrôlé l'infection palustre humaine (CHMI) par les piqûres de cinq moustiques infectés par le PfSPZ de la souche Pf NF54. Si ≥75% des volontaires du groupe 1 sont protégés contre ce Pf CHMI homologue, les volontaires des groupes 3 et 4 auront CHMI par les piqûres de cinq moustiques infectés par la souche hétérologue Pf NF135.C10 75 jours après la dernière dose de chloroquine.
Si <75 % des volontaires du groupe 1 sont protégés contre le Pf CHMI homologue, les volontaires des groupes 3 et 4 recevront une immunisation supplémentaire (immunisation 4), qui consistera en six injections ID le même jour de 75 000 PfSPZ Challenge et NS respectivement, au jour 162. Au cours de cette quatrième période de vaccination, la chloroquine sera administrée pendant 6 semaines supplémentaires à partir du jour 154. Enfin, 33 jours après la dernière dose de chloroquine, les volontaires des groupes 3 et 4 auront un homologue Pf CHMI par les piqûres de cinq moustiques infectés par PfSPZ.
Après CHMI, tous les volontaires seront traités avec un régime curatif de Malarone® (chaque comprimé contenant 250 mg d'atovaquone et 100 mg de proguanil), soit au moment de la détection de la parasitémie au stade sanguin, soit 21 jours après l'exposition aux moustiques infectés par PfSPZ. Les volontaires seront contrôlés pour les parasites par frottis épais au moins deux fois après le traitement.
Si l'un des volontaires n'est pas apte à participer à l'étude au jour -1, un autre volontaire ayant réussi le dépistage le remplacera. A cet effet 3 volontaires supplémentaires seront sélectionnés pour un éventuel back-up.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Nijmegen, Pays-Bas, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Volontaires sains (hommes ou femmes) de ≥ 18 ans et ≤ 35 ans
- Bonne santé basée sur les antécédents et l'examen clinique (examen physique et dépistage en laboratoire)
- Test de grossesse négatif
- Utilisation d'une contraception adéquate pour les femmes
- Signature du formulaire de consentement éclairé, démontrant ainsi la compréhension du sens et des procédures de l'étude
- Accord d'information du médecin généraliste et de signature d'une demande de divulgation d'informations médicales concernant les contre-indications à la participation à l'étude
- Volonté de se soumettre à l'administration de PfSPZ Challenge par aiguille et seringue et volonté de se soumettre à une provocation par piqûres de moustiques
- Pour les volontaires ne résidant pas à Nimègue : accord pour séjourner dans une chambre d'hôtel proche du centre d'essai ou résidant à Nimègue avec un tiers qui pourrait contacter les cliniciens en cas d'altération de la conscience pendant une partie de l'étude (jour 5 après l'épreuve jusqu'au le traitement est terminé)
- Joignable (24h/24 et 7j/7) par téléphone mobile pendant toute la durée de l'étude
- Pour les volontaires résidant à Nimègue : cohabitation avec un tiers qui pourrait contacter les cliniciens en cas d'altération de la conscience ou accord pour séjourner dans une chambre d'hôtel proche du centre d'essai pendant une partie de l'étude (jour 5 après l'épreuve jusqu'à la fin du traitement )
- Disponible pour assister à toutes les visites d'étude
- Accord de s'abstenir de don de sang à Sanquin ou à d'autres fins, pendant toute la durée de l'étude
- Volonté de subir des tests de dépistage du VIH, de l'hépatite B et de l'hépatite C
- Test de dépistage toxicologique urinaire négatif lors de la visite de dépistage et la veille de la provocation
- Volonté de suivre un régime prophylactique de chloroquine et un régime curatif de Malarone®
- Volonté de subir un examen ophtalmologique après avoir satisfait à tous les autres critères d'inclusion
Critère d'exclusion:
- Histoire du paludisme
- Prévoit de se rendre dans des zones d'endémie palustre pendant la période d'étude
- Prévoit de voyager en dehors des Pays-Bas pendant la période du défi
- Participation antérieure à une étude sur le vaccin antipaludique et/ou sérologie positive pour Pf
- Symptômes, signes physiques et valeurs de laboratoire suggérant des troubles systémiques, notamment rénaux, hépatiques, cardiovasculaires, pulmonaires, cutanés, immunodéficitaires, psychiatriques et autres qui pourraient interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ou compromettre la santé des volontaires
- Antécédents de diabète sucré ou de cancer (sauf carcinome basocellulaire de la peau)
- Antécédents d'arythmies ou d'intervalle QT prolongé
- Antécédents familiaux positifs de parents au 1er et/ou au 2e degré ayant subi des événements cardiaques à moins de 50 ans
- Un risque estimé sur dix ans de maladie cardiovasculaire mortelle de ≥ 5 %, tel qu'estimé par le système SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation)
- Anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage
- Indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 18 ou supérieur à 30 kg/m2
- Tout écart cliniquement significatif par rapport à la plage normale des tests sanguins biochimiques ou hématologiques
- Tests VIH, VHB ou VHC positifs
- Participation à toute autre étude clinique dans les 30 jours précédant le début de l'étude
- Inscription à toute autre étude clinique pendant la période d'étude
- Pour les femmes : grossesse ou allaitement
- Volontaires incapables de donner un consentement éclairé écrit
- Volontaires ne pouvant être suivis de près pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques
- Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool interférant avec la fonction sociale normale pendant une période d'un an avant l'inscription à l'étude
- Une histoire de maladie psychiatrique
- Une histoire de convulsions
- Hypersensibilité connue au Malarone® ou à la chloroquine
- L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs chroniques, d'antibiotiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les trois mois suivant le début de l'étude (les corticostéroïdes inhalés et topiques sont autorisés) et pendant la période d'étude
- Contre-indications au Malarone® ou à la chloroquine, y compris le traitement pris par le volontaire qui interfère avec le Malarone® ou la chloroquine
- Toute condition immunosuppressive ou immunodéficitaire confirmée ou suspectée, y compris l'asplénie
- Collaborateurs ou stagiaires des départements de Microbiologie Médicale ou de Médecine Interne du RUNMC
- Antécédents connus de drépanocytose, de trait drépanocytaire, de thalassémie, de trait de thalassémie ou de déficit en G6PD. En cas de suspicion de déficit en G6PD (sur la base des antécédents médicaux lors du dépistage ou de l'origine ethnique - méditerranéenne, africaine ou asiatique), nous évaluerons le statut en G6PD de ce sujet particulier avant l'inclusion.
- Anomalies lors de l'examen ophtalmologique
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: LA PRÉVENTION
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: QUADRUPLE
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Groupe 1 : 75 000 Challenge PfSPZ, 3 vaccinations
Le groupe 1 (10 volontaires) reçoit une chimioprophylaxie hebdomadaire standard à la chloroquine (CQ) pendant 14 semaines (98 jours).
Pendant ce temps, le groupe 1 reçoit 6 injections ID de PfSPZ Challenge (total de 75 000 souches PfSPZ NF54), les jours 8, 36 et 64 (immunisations 1, 2 et 3).
33 jours après la dernière dose de CQ, Grp 1 aura CHMI par piqûres de 5 moustiques infectés par la souche Pf NF54.
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PfSPZ Challenge est une suspension de PfSPZ aseptique, purifiée et cryoconservée qui est décongelée et formulée dans un diluant le jour de l'administration.
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PLACEBO_COMPARATOR: Groupe 2 : solution saline normale (NS)
Le groupe 2 (5 volontaires) reçoit une chimioprophylaxie hebdomadaire standard à la chloroquine (CQ) pendant 14 semaines (98 jours).
Pendant ce temps, le groupe 2 reçoit des injections ID de solution saline normale, les jours 8, 36 et 64 (immunisations 1, 2 et 3).
33 jours après la dernière dose de CQ, Grp 2 aura CHMI par piqûres de 5 moustiques infectés par la souche Pf NF54.
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Solution saline normale
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EXPÉRIMENTAL: Groupe 3 : 75 000 PfSPZ Challenge, 3/4 vaccinations
Le groupe 3 (10 volontaires) reçoit une chimioprophylaxie hebdomadaire standard à la chloroquine (CQ) pendant 14 semaines (98 jours).
Pendant ce temps, le groupe 3 reçoit 6 injections ID de PfSPZ Challenge (total de 75 000 souches PfSPZ NF54), les jours 8, 36 et 64 (immunisations 1, 2 et 3).
Le résultat du groupe 3 dépend des résultats du groupe 1.
Si ≥ 75 % des Grp 1 sont protégés contre l'homologue Pf CHMI, le Grp 3 aura CHMI par les piqûres de 5 moustiques infectés par la souche hétérologue Pf NF135.C10 75 jours après la dernière dose de CQ.
Si <75 % du groupe 1 sont protégés contre l'homologue Pf CHMI, le groupe 3 recevra 1 immunisation supplémentaire (immunisation 4), consistant en 6 injections ID le même jour de 75 000 provocations PfSPZ, au jour 162.
Au cours de cette 4e période de vaccination, le CQ sera administré pendant 6 semaines supplémentaires à partir du jour 154.
Enfin, 33 jours après la dernière dose de CQ, Grp 3 aura Pf CHMI homologue par piqûres de 5 moustiques infectés par PfSPZ.
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PfSPZ Challenge est une suspension de PfSPZ aseptique, purifiée et cryoconservée qui est décongelée et formulée dans un diluant le jour de l'administration.
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PLACEBO_COMPARATOR: Groupe 4 : solution saline normale (NS)
Le groupe 4 (5 volontaires) reçoit une chimioprophylaxie hebdomadaire standard à la chloroquine (CQ) pendant 14 semaines (98 jours).
Pendant ce temps, le groupe 4 reçoit des injections ID de NS, les jours 8, 36 et 64 (immunisations 1, 2 et 3).
Le résultat du groupe 4 dépend des résultats du groupe 1.
Si ≥ 75 % des Grp 1 sont protégés contre l'homologue Pf CHMI, le Grp 4 aura CHMI par les piqûres de 5 moustiques infectés par la souche hétérologue Pf NF135.C10 75 jours après la dernière dose de CQ.
Si <75 % du Grp 1 sont protégés contre l'homologue Pf CHMI, le Grp 4 recevra 1 immunisation supplémentaire (immunisation 4), consistant en des injections ID de NS, au jour 162.
Au cours de cette 4e période de vaccination, le CQ sera administré pendant 6 semaines supplémentaires à partir du jour 154.
Enfin, 33 jours après la dernière dose de CQ, Grp 4 aura Pf CHMI homologue par piqûres de 5 moustiques infectés par PfSPZ.
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Solution saline normale
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fréquence et ampleur des événements indésirables dans les groupes d'étude
Délai: Toutes les visites d'étude + telles que rapportées par le volontaire jusqu'à 53 semaines
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Les signes et les symptômes seront enregistrés à toutes les visites et chaque fois qu'un volontaire de l'essai signale des signes ou des symptômes au médecin de l'essai entre les visites.
Les signes et symptômes suivants seront sollicités : Fièvre, Maux de tête, Malaise, Fatigue, Vertiges, Myalgies, Arthralgies, Nausées, Vomissements, Frissons, Diarrhée, Douleurs abdominales (Verhage 2005), Douleurs thoraciques, Palpitations et Essoufflement.
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Toutes les visites d'étude + telles que rapportées par le volontaire jusqu'à 53 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Présence de parasitémie après Pf CHMI évaluée par microscopie
Délai: Des frottis épais seront effectués lors de toutes les visites suivant les vaccinations et le Pf CHMI jusqu'à la fin du traitement jusqu'à 53 semaines
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Des échantillons de frottis épais seront prélevés à partir d'un tube vacutainer EDTA de 3 ml. Des frottis épais seront effectués lors de toutes les visites suivant les vaccinations et le Pf CHMI jusqu'à la fin du traitement. Les frottis épais seront effectués selon une procédure opératoire standard, basée sur un protocole harmonisé au niveau international pour les frottis épais dans les CHMI (Moorthy et al., OMS). En bref, 15 μl de sang total seront distribués sur des lames standardisées à 3 puits, offrant une épaisseur de lame égale pour tous les frottis. Les lames sont séchées et colorées au Giemsa. Par lame, 200 champs seront lus, ce qui correspond à 0,5 µl de sang. Les lames sont considérées comme positives si elles contiennent 2 parasites ou plus pour 200 champs. L'évaluation des frottis épais aura lieu au RUNMC. |
Des frottis épais seront effectués lors de toutes les visites suivant les vaccinations et le Pf CHMI jusqu'à la fin du traitement jusqu'à 53 semaines
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Délai de parasitémie après Pf CHMI évalué par microscopie
Délai: Des frottis épais seront effectués lors de toutes les visites suivant les vaccinations et le Pf CHMI jusqu'à la fin du traitement jusqu'à 53 semaines
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Des échantillons de frottis épais seront prélevés à partir d'un tube vacutainer EDTA de 3 ml. Des frottis épais seront effectués lors de toutes les visites suivant les vaccinations et le Pf CHMI jusqu'à la fin du traitement. Les frottis épais seront effectués selon une procédure opératoire standard, basée sur un protocole harmonisé au niveau international pour les frottis épais dans les CHMI (Moorthy et al., OMS). En bref, 15 μl de sang total seront distribués sur des lames standardisées à 3 puits, offrant une épaisseur de lame égale pour tous les frottis. Les lames sont séchées et colorées au Giemsa. Par lame, 200 champs seront lus, ce qui correspond à 0,5 µl de sang. Les lames sont considérées comme positives si elles contiennent 2 parasites ou plus pour 200 champs. L'évaluation des frottis épais aura lieu au RUNMC. |
Des frottis épais seront effectués lors de toutes les visites suivant les vaccinations et le Pf CHMI jusqu'à la fin du traitement jusqu'à 53 semaines
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Cinétique de la parasitémie évaluée par qPCR
Délai: Échantillons collectés lors de toutes les visites suivant les vaccinations et Pf CHMI jusqu'à la fin du traitement jusqu'à 53 semaines
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Les échantillons pour qPCR seront prélevés dans les mêmes tubes Vacutainer EDTA de 3 ml que l'échantillon de frottis épais. La qPCR sera réalisée selon la procédure standard décrite dans Hermsen et al. Mol, Biochem. Parasitol. 2001 ; 118 : 247-251. En bref, la qPCR sera réalisée sur le gène de l'ARN ribosomal 18S multicopie. Tous les échantillons sont dopés avec des globules blancs murins et une PCR du gène de l'albumine murine est utilisée pour déterminer l'efficacité de l'isolement de l'ADN. Des échantillons pour la mesure quantitative de la parasitémie seront préparés et stockés au RUNMC. La mesure par qPCR sera effectuée rétrospectivement. |
Échantillons collectés lors de toutes les visites suivant les vaccinations et Pf CHMI jusqu'à la fin du traitement jusqu'à 53 semaines
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponses immunitaires dans les groupes d'étude : réponses immunitaires cellulaires, production d'anticorps, profil des cytokines
Délai: Au départ et tout au long de la période d'étude jusqu'à 53 semaines
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L'objectif global est de trouver des marqueurs ou des signatures immunologiques qui s'associent à une efficacité protectrice au niveau du profil d'ARN immunitaire ou au niveau de la réponse cellulaire. Des tests d'immunogénicité seront effectués sur des échantillons provenant à la fois de vaccinés et de témoins d'infectiosité à partir de la ligne de base et tout au long de la période d'étude. L'évaluation humorale comprendra des dosages d'anticorps par immunofluorescence, des ELISA pour des protéines Pf spécifiques et une activité sérologique avec une puce protéomique représentant des milliers de protéines Pf. De plus, la fonctionnalité des anticorps sera testée dans une série d'essais d'inhibition des sporozoïtes. L'évaluation cellulaire des réponses des cellules T spécifiques du parasite (sous-ensemble) sera réalisée par cytométrie en flux multiparamètre et tests ELISPOT) en utilisant une stimulation in vitro spécifique de Pf par un certain nombre d'antigènes. |
Au départ et tout au long de la période d'étude jusqu'à 53 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Robert Sauerwein, MD, Radboud University Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- TIP5
- 2012-000322-21 (EUDRACT_NUMBER)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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