Infecção por malária humana controlada (CHMI) após imunização com esporozoítos de Plasmodium Falciparum criopreservados sob profilaxia com cloroquina
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo é um ensaio clínico controlado randomizado, duplo-cego, de centro único. Voluntários, investigadores e pessoal de laboratório serão cegos.
Um máximo de 30 voluntários serão divididos aleatoriamente em quatro grupos. Todos os voluntários receberão quimioprofilaxia semanal padrão com cloroquina por um período de 14 semanas (98 dias). Nesse período, os grupos 1 e 3 receberão seis injeções ID de PfSPZ Challenge, contendo um total de 75.000 PfSPZ da cepa Pf NF54, nos dias 8, 36 e 64 (imunizações 1, 2 e 3). Os grupos de controle 2 e 4 receberão injeções ID com solução salina normal (NS) nos mesmos dias.
Trinta e três dias após a última dose de cloroquina, os voluntários dos grupos 1 e 2 terão a infecção por malária humana controlada (CHMI) pela picada de cinco mosquitos infectados com PfSPZ da cepa Pf NF54. Se ≥75% dos voluntários do grupo 1 estiverem protegidos contra esta Pf CHMI homóloga, os voluntários dos grupos 3 e 4 terão CHMI pela picada de cinco mosquitos infectados com a cepa heteróloga Pf NF135.C10 75 dias após a última dose de cloroquina.
Se <75% dos voluntários do grupo 1 estiverem protegidos contra o homólogo Pf CHMI, os voluntários dos grupos 3 e 4 receberão uma imunização adicional (imunização 4), que consistirá em seis injeções ID no mesmo dia de 75.000 PfSPZ Challenge e NS respectivamente, no dia 162. Neste quarto período de imunização, a cloroquina será administrada por mais 6 semanas a partir do dia 154. Finalmente, 33 dias após a última dose de cloroquina, os voluntários dos grupos 3 e 4 terão Pf CHMI homólogo pela picada de cinco mosquitos infectados por PfSPZ.
Após o CHMI, todos os voluntários serão tratados com um regime curativo de Malarone® (cada comprimido contendo 250 mg de atovaquona e 100 mg de proguanil), no momento da detecção da parasitemia no estágio sanguíneo ou 21 dias após a exposição aos mosquitos infectados pela PfSPZ. Os voluntários serão verificados quanto a parasitas por esfregaço espesso pelo menos duas vezes após o tratamento.
Se um dos voluntários não estiver apto para participar do estudo no dia -1, um voluntário alternativo que passou na triagem irá substituí-lo. Para este propósito, 3 voluntários adicionais serão selecionados para possível reforço.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Nijmegen, Holanda, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Voluntários saudáveis (homens ou mulheres) de ≥ 18 e ≤ 35 anos de idade
- Boa saúde com base na história e exame clínico (exame físico e triagem laboratorial)
- teste de gravidez negativo
- Uso de contracepção adequada para mulheres
- Assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, demonstrando assim a compreensão do significado e procedimentos do estudo
- Acordo para informar o clínico geral e assinar um pedido de liberação de informações médicas sobre contra-indicações para participação no estudo
- Disposição para se submeter à administração do PfSPZ Challenge por agulha e seringa e disposição para se submeter à picada de mosquito
- Para voluntários que não moram em Nijmegen: acordo para ficar em um quarto de hotel próximo ao centro do estudo ou morar em Nijmegen com um terceiro que possa contatar os médicos em caso de alteração de consciência durante uma parte do estudo (dia 5 após o desafio até terminar o tratamento)
- Acessível (24 horas por dia, 7 dias por semana) por telefone celular durante todo o período de estudo
- Para voluntários que moram em Nijmegen: morar com um terceiro que possa entrar em contato com os médicos em caso de alteração da consciência ou concordar em ficar em um quarto de hotel próximo ao centro do estudo durante uma parte do estudo (dia 5 após o desafio até o término do tratamento )
- Disponível para participar de todas as visitas de estudo
- Acordo para abster-se de doar sangue para Sanquin ou para outros fins, durante todo o período do estudo
- Disponibilidade para fazer testes de HIV, hepatite B e hepatite C
- Teste de triagem de toxicologia de urina negativo na visita de triagem e no dia anterior ao desafio
- Disposição para tomar um regime profilático de cloroquina e um regime curativo de Malarone®
- Disposição para se submeter a exame oftalmológico após passar em todos os outros critérios de inclusão
Critério de exclusão:
- História da malária
- Planos de viajar para áreas endêmicas de malária durante o período do estudo
- Planeja viajar para fora da Holanda durante o período do desafio
- Participação anterior em qualquer estudo de vacina contra malária e/ou sorologia positiva para Pf
- Sintomas, sinais físicos e valores laboratoriais sugestivos de distúrbios sistêmicos, incluindo problemas renais, hepáticos, cardiovasculares, pulmonares, cutâneos, imunodeficientes, psiquiátricos e outros que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo ou comprometer a saúde dos voluntários
- História de diabetes mellitus ou câncer (exceto carcinoma basocelular da pele)
- História de arritmias ou prolongamento do intervalo QT
- História familiar positiva de parentes de 1º e/ou 2º grau que apresentaram eventos cardíacos quando < 50 anos
- Um risco estimado de dez anos de doença cardiovascular fatal de ≥5%, conforme estimado pelo sistema de Avaliação Sistemática de Risco Coronariano (SCORE)
- Anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG) na triagem
- Índice de Massa Corporal (IMC) abaixo de 18 ou acima de 30 kg/m2
- Qualquer desvio clinicamente significativo da faixa normal em exames de sangue bioquímicos ou hematológicos
- Testes positivos para HIV, HBV ou HCV
- Participação em qualquer outro estudo clínico dentro de 30 dias antes do início do estudo
- Inscrição em qualquer outro estudo clínico durante o período do estudo
- Para as mulheres: gravidez ou lactação
- Voluntários incapazes de dar consentimento informado por escrito
- Voluntários impossibilitados de serem acompanhados de perto por motivos sociais, geográficos ou psicológicos
- História de abuso de drogas ou álcool interferindo na função social normal durante um período de um ano antes da inclusão no estudo
- Uma história de doença psiquiátrica
- Uma história de convulsões
- Hipersensibilidade conhecida a Malarone® ou cloroquina
- O uso de drogas imunossupressoras crônicas, antibióticos ou outras drogas modificadoras do sistema imunológico dentro de três meses do início do estudo (corticosteroides inalatórios e tópicos são permitidos) e durante o período do estudo
- Contra-indicações para Malarone® ou cloroquina, incluindo tratamento feito pelo voluntário que interfere com Malarone® ou cloroquina
- Qualquer condição imunossupressora ou imunodeficiente confirmada ou suspeita, incluindo asplenia
- Colaboradores ou estagiários dos departamentos de Microbiologia Médica ou Medicina Interna do RUNMC
- História conhecida de anemia falciforme, traço falciforme, talassemia, traço talassêmico ou deficiência de G6PD. Se houver qualquer suspeita de deficiência de G6PD (com base no histórico médico durante a triagem ou origem étnica - mediterrânea, africana ou asiática), avaliaremos o status de G6PD desse indivíduo em particular antes da inclusão.
- Anormalidades durante o exame oftalmológico
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: PREVENÇÃO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Grupo 1: Desafio de 75.000 PfSPZ, 3 imunizações
O Grupo 1 (10 voluntários) recebe quimioprofilaxia semanal padrão com cloroquina (CQ) por 14 semanas (98 dias).
Neste tempo, Grp 1 recebe 6 injeções ID de PfSPZ Challenge (total de 75.000 cepas PfSPZ NF54), nos dias 8, 36 e 64 (imunizações 1, 2 e 3).
33 dias após a última dose de CQ, Grp 1 terá CHMI por picadas de 5 mosquitos infectados com a cepa Pf NF54.
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PfSPZ Challenge é uma suspensão de PfSPZ asséptica, purificada e criopreservada que é descongelada e formulada em diluente no dia da administração.
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PLACEBO_COMPARATOR: Grupo 2: Salina Normal (NS)
O Grupo 2 (5 voluntários) recebe quimioprofilaxia semanal padrão com cloroquina (CQ) por 14 semanas (98 dias).
Neste tempo, Grp 2 recebe injeções ID de solução salina normal, nos dias 8, 36 e 64 (imunizações 1, 2 e 3).
33 dias após a última dose de CQ, Grp 2 terá CHMI por picadas de 5 mosquitos infectados com a cepa Pf NF54.
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Solução salina normal
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EXPERIMENTAL: Grupo 3: Desafio 75.000 PfSPZ, 3/4 imunizações
O Grupo 3 (10 voluntários) recebe quimioprofilaxia semanal padrão com cloroquina (CQ) por 14 semanas (98 dias).
Neste tempo, o Grp 3 recebe 6 injeções ID de PfSPZ Challenge (total de 75.000 cepas PfSPZ NF54), nos dias 8, 36 e 64 (imunizações 1, 2 e 3).
O resultado do Grp 3 depende dos resultados do Grp 1.
Se ≥75% do Grp 1 estiver protegido contra Pf CHMI homóloga, o Grp 3 terá CHMI por picadas de 5 mosquitos infectados com a cepa Pf NF135.C10 heteróloga 75 dias após a última dose de CQ.
Se <75% do Grp 1 estiverem protegidos contra Pf CHMI homólogo, o Grp 3 receberá 1 imunização adicional (imunização 4), consistindo em 6 injeções ID no mesmo dia de 75.000 PfSPZ Challenge, no dia 162.
Neste 4º período de imunização, a CQ será administrada por mais 6 semanas a partir do dia 154.
Finalmente, 33 dias após a última dose de CQ, o Grp 3 terá Pf CHMI homólogo por picadas de 5 mosquitos infectados com PfSPZ.
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PfSPZ Challenge é uma suspensão de PfSPZ asséptica, purificada e criopreservada que é descongelada e formulada em diluente no dia da administração.
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PLACEBO_COMPARATOR: Grp 4: Salina Normal (NS)
O Grupo 4 (5 voluntários) recebe quimioprofilaxia semanal padrão com cloroquina (CQ) por 14 semanas (98 dias).
Neste tempo, Grp 4 recebe injeções ID de NS, nos dias 8, 36 e 64 (imunizações 1, 2 e 3).
O resultado do Grp 4 depende dos resultados do Grp 1.
Se ≥75% do Grp 1 estiver protegido contra Pf CHMI homóloga, o Grp 4 terá CHMI por picadas de 5 mosquitos infectados com a cepa Pf NF135.C10 heteróloga 75 dias após a última dose de CQ.
Se <75% do Grp 1 estiver protegido contra Pf CHMI homólogo, o Grp 4 receberá 1 imunização adicional (imunização 4), consistindo em injeções ID de NS, no dia 162.
Neste 4º período de imunização, a CQ será administrada por mais 6 semanas a partir do dia 154.
Finalmente, 33 dias após a última dose de CQ, Grp 4 terá Pf CHMI homólogo por picadas de 5 mosquitos infectados com PfSPZ.
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Solução salina normal
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Frequência e magnitude de eventos adversos em grupos de estudo
Prazo: Todas as visitas do estudo+conforme relatado pelo voluntário até 53 semanas
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Os sinais e sintomas serão registrados em todas as visitas e sempre que um voluntário do estudo relatar sinais ou sintomas ao médico do estudo entre as visitas.
Serão solicitados os seguintes sinais e sintomas: Febre, Dor de cabeça, Mal-estar, Fadiga, Tontura, Mialgia, Artralgia, Náusea, Vómitos, Arrepios, Diarreia, Dor abdominal (Verhage 2005), Dor no peito, Palpitações e Falta de ar.
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Todas as visitas do estudo+conforme relatado pelo voluntário até 53 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Presença de parasitemia após Pf CHMI avaliada por microscopia
Prazo: Esfregaços espessos serão realizados em todas as visitas após imunizações e Pf CHMI até o término do tratamento até 53 semanas
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Amostras de esfregaço espesso serão retiradas de um tubo vacutainer de 3 ml de EDTA. Esfregaços espessos serão realizados em todas as visitas após as imunizações e Pf CHMI até o término do tratamento. Os esfregaços espessos serão realizados de acordo com um procedimento operacional padrão, baseado em um protocolo harmonizado internacionalmente para esfregaços espessos em CHMIs (Moorthy et al., OMS). Resumindo, 15μl de sangue total serão distribuídos em lâminas padronizadas de 3 poços, proporcionando uma espessura de lâmina igual para todos os esfregaços. As lâminas são secas e coradas com Giemsa. Por lâmina, 200 campos serão lidos, o que corresponde a 0,5 µl de sangue. As lâminas são consideradas positivas se contiverem 2 ou mais parasitas por 200 campos. A avaliação de esfregaços espessos será realizada no RUNMC. |
Esfregaços espessos serão realizados em todas as visitas após imunizações e Pf CHMI até o término do tratamento até 53 semanas
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Tempo para parasitemia após Pf CHMI avaliado por microscopia
Prazo: Esfregaços espessos serão realizados em todas as visitas após imunizações e Pf CHMI até o término do tratamento até 53 semanas
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Amostras de esfregaço espesso serão retiradas de um tubo vacutainer de 3 ml de EDTA. Esfregaços espessos serão realizados em todas as visitas após as imunizações e Pf CHMI até o término do tratamento. Os esfregaços espessos serão realizados de acordo com um procedimento operacional padrão, baseado em um protocolo harmonizado internacionalmente para esfregaços espessos em CHMIs (Moorthy et al., OMS). Resumindo, 15μl de sangue total serão distribuídos em lâminas padronizadas de 3 poços, proporcionando uma espessura de lâmina igual para todos os esfregaços. As lâminas são secas e coradas com Giemsa. Por lâmina, 200 campos serão lidos, o que corresponde a 0,5 µl de sangue. As lâminas são consideradas positivas se contiverem 2 ou mais parasitas por 200 campos. A avaliação de esfregaços espessos será realizada no RUNMC. |
Esfregaços espessos serão realizados em todas as visitas após imunizações e Pf CHMI até o término do tratamento até 53 semanas
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Cinética da parasitemia avaliada por qPCR
Prazo: Amostras coletadas em todas as visitas após imunizações e Pf CHMI até o término do tratamento até 53 semanas
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As amostras para qPCR serão coletadas dos mesmos tubos vacutainer de 3 ml de EDTA que a amostra de esfregaço espesso. A qPCR será realizada de acordo com o procedimento padrão descrito em Hermsen et al. Mol, Biochem. Parasitol. 2001; 118: 247-251. Em resumo, a qPCR será realizada no gene multicópia do RNA ribossômico 18S. Todas as amostras são enriquecidas com glóbulos brancos murinos e uma PCR do gene da albumina murina é usada para determinar a eficácia do isolamento do DNA. Amostras para dosagem quantitativa de parasitemia serão preparadas e armazenadas no RUNMC. A medição por qPCR será realizada retrospectivamente. |
Amostras coletadas em todas as visitas após imunizações e Pf CHMI até o término do tratamento até 53 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Respostas imunes em grupos de estudo: respostas imunes celulares, produção de anticorpos, perfil de citocinas
Prazo: Linha de base e durante todo o período de estudo até 53 semanas
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O objetivo geral é encontrar marcadores ou assinaturas imunológicas que se associem à eficácia protetora no perfil de RNA imune ou nível de resposta celular. Os ensaios de imunogenicidade serão realizados em amostras de vacinados e controles de infecciosidade desde a linha de base e durante todo o período de estudo. A avaliação humoral incluirá ensaios de anticorpos por imunofluorescência, ELISAs para proteínas Pf específicas e atividade sorológica com um chip de proteoma representando milhares de proteínas Pf. Além disso, a funcionalidade do anticorpo será testada em uma série de ensaios de inibição de esporozoítos. A avaliação celular das respostas das células T específicas do parasita (subconjunto) será realizada por citometria de fluxo multiparâmetro e ensaios ELISPOT) usando estimulação in vitro específica de Pf por vários antígenos. |
Linha de base e durante todo o período de estudo até 53 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Robert Sauerwein, MD, Radboud University Medical Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- TIP5
- 2012-000322-21 (EUDRACT_NUMBER)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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