Kontrollert human malariainfeksjon (CHMI) etter immunisering med kryokonserverte Plasmodium Falciparum Sporozoites under klorokinprofylakse
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studien er en enkeltsenter, dobbeltblind, randomisert kontrollert klinisk studie. Frivillige, etterforskere og laboratoriepersonell vil bli blindet.
Maksimalt 30 frivillige vil bli tilfeldig delt inn i fire grupper. Alle frivillige vil motta standard ukentlig klorokinkjemoprofylakse i en periode på 14 uker (98 dager). I løpet av denne perioden vil gruppe 1 og 3 motta seks ID-injeksjoner av PfSPZ Challenge, som inneholder totalt 75 000 PfSPZ av Pf NF54-stammen, på dag 8, 36 og 64 (immunisering 1, 2 og 3). Kontrollgruppe 2 og 4 vil få ID-injeksjoner med vanlig saltvann (NS) samme dager.
Trettitre dager etter siste dose klorokin vil frivillige i gruppe 1 og 2 ha kontrollert human malariainfeksjon (CHMI) ved bitt av fem mygg infisert med PfSPZ av Pf NF54-stammen. Hvis ≥75 % av frivillige i gruppe 1 er beskyttet mot denne homologe Pf CHMI, vil frivillige i gruppe 3 og 4 ha CHMI ved bitt av fem mygg infisert med den heterologe Pf NF135.C10-stammen 75 dager etter siste dose klorokin.
Hvis <75 % av frivillige i gruppe 1 er beskyttet mot den homologe Pf CHMI, vil frivillige i gruppe 3 og 4 få en ekstra immunisering (immunisering 4), som vil bestå av seks ID-injeksjoner på samme dag med 75 000 PfSPZ Challenge og NS henholdsvis på dag 162. I denne fjerde immuniseringsperioden vil klorokin bli administrert i ytterligere 6 uker fra dag 154. Til slutt, 33 dager etter siste dose klorokin, vil frivillige i gruppe 3 og 4 ha homolog Pf CHMI ved bitt av fem PfSPZ-infiserte mygg.
Etter CHMI vil alle frivillige bli behandlet med et kurativt regime av Malarone® (hver tablett inneholder 250 mg atovakvon og 100 mg proguanil), enten på tidspunktet for påvisning av blodstadiumparasitemi eller 21 dager etter eksponering for PfSPZ-infiserte mygg. Frivillige vil bli sjekket for parasitter med tykt utstryk minst to ganger etter behandling.
Hvis en av de frivillige ikke er skikket til å delta i studien på dag -1, vil en alternativ frivillig som har bestått screening erstatte ham eller henne. For dette formålet vil ytterligere 3 frivillige bli screenet for mulig sikkerhetskopiering.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Nijmegen, Nederland, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Friske frivillige (menn eller kvinner) på ≥ 18 og ≤ 35 år
- God helse basert på anamnese og klinisk undersøkelse (fysisk undersøkelse og laboratoriescreening)
- Negativ graviditetstest
- Bruk av adekvat prevensjon for kvinner
- Signering av skjemaet for informert samtykke, og demonstrerer dermed forståelse av betydningen og prosedyrene til studien
- Avtale om å informere allmennlegen og signere en forespørsel om å frigi medisinsk informasjon om kontraindikasjoner for deltakelse i studien
- Vilje til å gjennomgå administrering av PfSPZ Challenge med nål og sprøyte og vilje til å gjennomgå utfordring av myggstikk
- For frivillige som ikke bor i Nijmegen: avtale om å bo på hotellrom i nærheten av prøvesenteret eller bo i Nijmegen med en tredjepart som kan kontakte klinikerne i tilfelle bevissthetsendring under en del av studien (dag 5 etter utfordring til kl. behandlingen er ferdig)
- Tilgjengelig (24/7) på mobiltelefon under hele studietiden
- For frivillige bosatt i Nijmegen: bor hos en tredjepart som kan kontakte klinikerne i tilfelle bevissthetsforandring eller avtale om å bo på et hotellrom i nærheten av prøvesenteret under en del av studien (dag 5 etter utfordring til behandlingen er ferdig )
- Tilgjengelig for å delta på alle studiebesøk
- Avtale om å avstå fra å gi blod til Sanquin eller til andre formål, under hele studieperioden
- Vilje til å gjennomgå HIV, hepatitt B og hepatitt C tester
- Negativ urintoksikologisk screeningtest ved screeningbesøk og dagen før utfordring
- Vilje til å ta et profylaktisk regime med klorokin og et kurativt regime av Malarone®
- Vilje til å gjennomgå oftalmologisk undersøkelse etter å ha bestått alle andre inklusjonskriterier
Ekskluderingskriterier:
- Historie om malaria
- Planlegger å reise til malaria-endemiske områder i løpet av studieperioden
- Planlegger å reise utenfor Nederland i løpet av utfordringsperioden
- Tidligere deltagelse i malariavaksinestudier og/eller positiv serologi for Pf
- Symptomer, fysiske tegn og laboratorieverdier som tyder på systemiske lidelser, inkludert nyre-, lever-, kardiovaskulær, lunge-, hud-, immunsvikt, psykiatriske og andre tilstander som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene eller kompromittere helsen til de frivillige.
- Historie med diabetes mellitus eller kreft (unntatt basalcellekarsinom i huden)
- Historie med arytmier eller forlenget QT-intervall
- Positiv familiehistorie av slektninger i 1. og/eller 2. grad som opplevde hjertehendelser under 50 år
- En estimert ti års risiko for dødelig kardiovaskulær sykdom på ≥5 %, estimert av Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)-systemet
- Klinisk signifikante abnormiteter i elektrokardiogram (EKG) ved screening
- Kroppsmasseindeks (BMI) under 18 eller over 30 kg/m2
- Ethvert klinisk signifikant avvik fra normalområdet i biokjemi- eller hematologiske blodprøver
- Positive HIV-, HBV- eller HCV-tester
- Deltakelse i enhver annen klinisk studie innen 30 dager før starten av studien
- Påmelding til enhver annen klinisk studie i løpet av studieperioden
- For kvinner: graviditet eller amming
- Frivillige kan ikke gi skriftlig informert samtykke
- Frivillige som ikke kan følges tett av sosiale, geografiske eller psykologiske årsaker
- Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk som forstyrrer normal sosial funksjon i løpet av en periode på ett år før påmelding til studien
- En historie med psykiatrisk sykdom
- En historie med kramper
- Kjent overfølsomhet overfor Malarone® eller klorokin
- Bruk av kroniske immunsuppressive legemidler, antibiotika eller andre immunmodifiserende legemidler innen tre måneder etter studiestart (inhalerte og aktuelle kortikosteroider er tillatt) og i løpet av studieperioden
- Kontraindikasjoner for Malarone® eller klorokin inkludert behandling tatt av frivillige som forstyrrer Malarone® eller klorokin
- Enhver bekreftet eller mistenkt immunsuppressiv eller immundefekt tilstand, inkludert aspleni
- Medarbeidere eller traineer ved avdelingene for medisinsk mikrobiologi eller indremedisin i RUNMC
- Kjent historie med sigdcelleanemi, sigdcelleegenskap, talassemi, talassemiegenskap eller G6PD-mangel. Hvis det er mistanke om G6PD-mangel (basert på sykehistorie under screening eller etnisk bakgrunn - Middelhavet, afrikansk eller asiatisk), vil vi vurdere G6PD-statusen til den aktuelle personen før inkludering.
- Abnormiteter under oftalmologisk undersøkelse
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: FOREBYGGING
- Tildeling: TILFELDIG
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: FIDOBBELT
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Grp 1: 75 000 PfSPZ Challenge, 3 vaksinasjoner
Grp 1 (10 frivillige) får std ukentlig klorokin (CQ) kjemoprofylakse i 14 uker (98 dager).
På denne tiden får Grp 1 6 ID-injeksjoner av PfSPZ Challenge (totalt 75 000 PfSPZ NF54-stamme), på dag 8, 36 og 64 (immunisering 1, 2 og 3).
33 dager etter siste dose av CQ, vil Grp 1 ha CHMI ved bitt av 5 mygg infisert med Pf NF54-stamme.
|
PfSPZ Challenge er en suspensjon av aseptisk, renset, kryokonservert PfSPZ som er tint og formulert i fortynningsmiddel på administrasjonsdagen.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Grp 2: Normal saltvann (NS)
Grp 2 (5 frivillige) får std ukentlig klorokin (CQ) kjemoprofylakse i 14 uker (98 dager).
I denne tiden får Grp 2 ID-injeksjoner med vanlig saltvann, på dag 8, 36 og 64 (immunisering 1, 2 og 3).
33 dager etter siste dose av CQ vil Grp 2 ha CHMI ved bitt av 5 mygg infisert med Pf NF54-stamme.
|
Vanlig saltvann
|
|
EKSPERIMENTELL: Grp 3: 75 000 PfSPZ Challenge, 3/4 vaksinasjoner
Grp 3 (10 frivillige) får std ukentlig klorokin (CQ) kjemoprofylakse i 14 uker (98 dager).
I løpet av denne tiden får Grp 3 6 ID-injeksjoner av PfSPZ Challenge (totalt 75 000 PfSPZ NF54-stamme), på dag 8, 36 og 64 (immunisering 1, 2 og 3).
Grp 3-resultatet er avhengig av resultatene til Grp 1.
Hvis ≥75 % av Grp 1 er beskyttet mot homolog Pf CHMI, vil Grp 3 ha CHMI ved bitt av 5 mygg infisert med heterolog Pf NF135.C10-stamme 75 dager etter siste dose av CQ.
Hvis <75 % av Grp 1 er beskyttet mot homolog Pf CHMI, vil Grp 3 motta 1 ekstra immunisering (immunisering 4), bestående av 6 ID-injeksjoner på samme dag av 75 000 PfSPZ Challenge, på dag 162.
I denne 4. immuniseringsperioden vil CQ bli administrert i ytterligere 6 uker fra dag 154.
Til slutt, 33 dager etter siste dose av CQ, vil Grp 3 ha homolog Pf CHMI ved bitt av 5 PfSPZ-infiserte mygg.
|
PfSPZ Challenge er en suspensjon av aseptisk, renset, kryokonservert PfSPZ som er tint og formulert i fortynningsmiddel på administrasjonsdagen.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Grp 4: Normal saltvann (NS)
Grp 4 (5 frivillige) mottar standard ukentlig klorokin (CQ) kjemoprofylakse i 14 uker (98 dager).
I denne tiden får Grp 4 ID-injeksjoner av NS, på dag 8, 36 & 64 (immunisering 1, 2 & 3).
Grp 4-resultatet er avhengig av resultatene til Grp 1.
Hvis ≥75 % av Grp 1 er beskyttet mot homolog Pf CHMI, vil Grp 4 ha CHMI ved bitt av 5 mygg infisert med heterolog Pf NF135.C10-stamme 75 dager etter siste dose av CQ.
Hvis <75 % av Grp 1 er beskyttet mot homolog Pf CHMI, vil Grp 4 motta 1 ekstra immunisering (immunisering 4), bestående av ID-injeksjoner av NS, på dag 162.
I denne 4. immuniseringsperioden vil CQ bli administrert i ytterligere 6 uker fra dag 154.
Til slutt, 33 dager etter siste dose av CQ, vil Grp 4 ha homolog Pf CHMI ved bitt av 5 PfSPZ-infiserte mygg.
|
Vanlig saltvann
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Frekvens og omfang av uønskede hendelser i studiegrupper
Tidsramme: Alle studiebesøk+som rapportert av frivillige inntil 53 uker
|
Tegn og symptomer vil bli registrert ved alle besøk, og når en prøvefrivillig rapporterer tegn eller symptomer til prøvelegen mellom besøkene.
Følgende tegn og symptomer vil bli oppfordret: Feber, Hodepine, Uvelhet, Tretthet, Svimmelhet, Myalgi, Artralgi, Kvalme, Oppkast, Frysninger, Diaré, Magesmerter (Verhage 2005), Brystsmerter, Hjertebank og kortpustethet.
|
Alle studiebesøk+som rapportert av frivillige inntil 53 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tilstedeværelse av parasitemi etter Pf CHMI vurdert ved mikroskopi
Tidsramme: Tykke utstryk vil bli utført på alle besøk etter vaksinasjoner og Pf CHMI inntil behandlingen er ferdig inntil 53 uker
|
Tykke utstryksprøver vil bli tatt fra et 3 ml EDTA-vakutainerrør. Tykke utstryk vil bli utført på alle besøk etter vaksinasjoner og Pf CHMI inntil behandlingen er ferdig. Tykke utstryk vil bli utført i henhold til en standard operasjonsprosedyre, som er basert på en internasjonalt harmonisert protokoll for tykke utstryk i CHMI (Moorthy et al., WHO). Kort fortalt vil 15 μl fullblod fordeles på standardiserte 3-brønns objektglass, noe som gir lik tykkelse på objektglass for alle utstryk. Objektglass tørkes og farges med Giemsa. Per lysbilde vil 200 felt bli lest, noe som tilsvarer 0,5 µl blod. Slides anses som positive hvis de inneholder 2 eller flere parasitter per 200 felt. Evaluering av tykke utstryk vil finne sted ved RUNMC. |
Tykke utstryk vil bli utført på alle besøk etter vaksinasjoner og Pf CHMI inntil behandlingen er ferdig inntil 53 uker
|
|
Tid til parasitemi etter Pf CHMI vurdert ved mikroskopi
Tidsramme: Tykke utstryk vil bli utført på alle besøk etter vaksinasjoner og Pf CHMI inntil behandlingen er ferdig inntil 53 uker
|
Tykke utstryksprøver vil bli tatt fra et 3 ml EDTA-vakutainerrør. Tykke utstryk vil bli utført på alle besøk etter vaksinasjoner og Pf CHMI inntil behandlingen er ferdig. Tykke utstryk vil bli utført i henhold til en standard operasjonsprosedyre, som er basert på en internasjonalt harmonisert protokoll for tykke utstryk i CHMI (Moorthy et al., WHO). Kort fortalt vil 15 μl fullblod fordeles på standardiserte 3-brønns objektglass, noe som gir lik tykkelse på objektglass for alle utstryk. Objektglass tørkes og farges med Giemsa. Per lysbilde vil 200 felt bli lest, noe som tilsvarer 0,5 µl blod. Slides anses som positive hvis de inneholder 2 eller flere parasitter per 200 felt. Evaluering av tykke utstryk vil finne sted ved RUNMC. |
Tykke utstryk vil bli utført på alle besøk etter vaksinasjoner og Pf CHMI inntil behandlingen er ferdig inntil 53 uker
|
|
Kinetikk av parasitemi som vurdert ved qPCR
Tidsramme: Prøver samlet ved alle besøk etter vaksinasjoner og Pf CHMI inntil behandlingen er ferdig inntil 53 uker
|
Prøver for qPCR vil bli samlet inn fra de samme 3 ml EDTA-vakutainerrørene som den tykke utstryksprøven. qPCR vil bli utført i henhold til standard prosedyre beskrevet i Hermsen et al. Mol, Biochem. Parasitol. 2001; 118: 247-251. Kort fortalt vil qPCR bli utført på multikopi 18S ribosomalt RNA-gen. Alle prøver er tilsatt murine hvite blodceller, og et murint albumingen-PCR brukes for å bestemme effektiviteten av DNA-isolering. Prøver for kvantitativ måling av parasitemi vil bli utarbeidet og lagret ved RUNMC. Måling med qPCR vil bli utført retrospektivt. |
Prøver samlet ved alle besøk etter vaksinasjoner og Pf CHMI inntil behandlingen er ferdig inntil 53 uker
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Immunresponser i studiegrupper: Cellulære immunresponser, Antistoffproduksjon, Cytokinprofil
Tidsramme: Baseline og gjennom hele studieperioden opptil 53 uker
|
Det overordnede målet er å finne immunologiske markører eller signaturer som assosieres med beskyttende effekt ved immun-RNA-profil eller celleresponsnivå. Immunogenisitetsanalyser vil bli utført på prøver fra både vaksinerte og infeksjonskontroller fra baseline og gjennom hele studieperioden. Humoral vurdering vil inkludere antistoffanalyser ved immunfluorescens, ELISA for spesifikke Pf-proteiner og serologisk aktivitet med en proteombrikke som representerer tusenvis av Pf-proteiner. I tillegg vil antistofffunksjonalitet bli testet i en serie sporozoitthemmingsanalyser. Cellulær vurdering av parasittspesifikke (undergruppe) T-celleresponser, vil bli utført ved hjelp av multi-parameter flowcytometri og ELISPOT-analyser) ved bruk av Pf-spesifikk in vitro stimulering av en rekke antigener. |
Baseline og gjennom hele studieperioden opptil 53 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Robert Sauerwein, MD, Radboud University Medical Center
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- TIP5
- 2012-000322-21 (EUDRACT_NUMBER)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .