在氯喹预防下用冷冻保存的恶性疟原虫子孢子免疫后控制人类疟疾感染 (CHMI)
研究概览
详细说明
该研究为单中心、双盲、随机对照临床试验。 志愿者、研究人员和实验室人员将被蒙蔽。
最多 30 名志愿者将被随机分为四组。 所有志愿者将接受为期 14 周（98 天）的标准每周氯喹化学预防。 在此期间，第 1 组和第 3 组将在第 8 天、第 36 天和第 64 天（免疫接种 1、2 和 3）接受六次 PfSPZ 挑战 ID 注射，其中总共包含 75,000 PfSPZ 的 Pf NF54 菌株。 对照组 2 和 4 将在同一天接受 ID 注射生理盐水 (NS)。
最后一剂氯喹后 33 天，第 1 组和第 2 组的志愿者将通过五只感染 Pf NF54 菌株的 PfSPZ 蚊子的叮咬来控制人类疟疾感染 (CHMI)。 如果第 1 组中≥75% 的志愿者受到保护免受这种同源 Pf CHMI 的影响，则第 3 组和第 4 组的志愿者将在最后一剂氯喹后 75 天被五只感染异源 Pf NF135.C10 菌株的蚊子叮咬而感染 CHMI。
如果第 1 组中 <75% 的志愿者受到同源 Pf CHMI 的保护，则第 3 组和第 4 组的志愿者将接受额外的免疫接种（免疫接种 4），其中包括在同一天进行 6 次 ID 注射 75,000 PfSPZ Challenge 和 NS分别在第 162 天。 在这第四个免疫期，氯喹将从第 154 天开始再给药 6 周。 最后，在最后一剂氯喹后 33 天，第 3 组和第 4 组的志愿者将被五只感染 PfSPZ 的蚊子叮咬而产生同源 Pf CHMI。
在 CHMI 之后，所有志愿者都将接受 Malarone® 治疗方案（每片含有 250 mg atovaquone 和 100 mg 氯胍），在检测到血期寄生虫血症时或在暴露于 PfSPZ 感染的蚊子后 21 天。 志愿者将在治疗后至少两次通过厚涂片检查寄生虫。
如果其中一名志愿者不适合参加第-1 天的研究，则通过筛选的候补志愿者将代替他或她。 为此，将筛选 3 名额外的志愿者作为可能的后援。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Nijmegen、荷兰、6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁且≤35岁的健康志愿者（男性或女性）
- 基于病史和临床检查（身体检查和实验室筛查）的良好健康状况
- 妊娠试验阴性
- 女性使用适当的避孕措施
- 签署知情同意书，从而表明理解研究的意义和程序
- 同意通知全科医生并签署请求发布有关参与研究的禁忌症的医疗信息
- 愿意通过针头和注射器接受 PfSPZ 挑战，并愿意接受蚊虫叮咬的挑战
- 对于不住在奈梅亨的志愿者：同意住在靠近试验中心的酒店房间或与第三方一起住在奈梅亨，如果在研究的一部分（挑战后第 5 天直到治疗结束）
- 在整个学习期间可通过手机（24/7）联系
- 对于居住在奈梅亨的志愿者：与第三方同住，如果意识改变或同意在研究的一部分期间（挑战后第 5 天直至治疗结束）留在试验中心附近的酒店房间，第三方可以联系临床医生)
- 可以参加所有的研究访问
- 同意在整个研究期间不向 Sanquin 或其他目的献血
- 愿意接受 HIV、乙型肝炎和丙型肝炎检测
- 筛选访问时和攻击前一天的尿液毒理学筛选试验阴性
- 愿意服用氯喹预防方案和 Malarone® 治疗方案
- 通过所有其他纳入标准后愿意接受眼科检查
排除标准：
- 疟疾史
- 计划在研究期间前往疟疾流行地区
- 计划在挑战期间出国旅行
- 以前参加过任何疟疾疫苗研究和/或 Pf 血清学阳性
- 提示全身性疾病的症状、体征和实验室值，包括肾脏、肝脏、心血管、肺部、皮肤、免疫缺陷、精神疾病和其他可能干扰研究结果的解释或损害志愿者健康的疾病
- 糖尿病或癌症病史（皮肤基底细胞癌除外）
- 心律失常或 QT 间期延长的病史
- 一级和/或二级亲属在 < 50 岁时经历过心脏事件的阳性家族史
- 根据系统冠状动脉风险评估 (SCORE) 系统估计，十年致命性心血管疾病的估计风险≥5%
- 筛查时心电图 (ECG) 有临床意义的异常
- 身体质量指数 (BMI) 低于 18 或高于 30 kg/m2
- 与生物化学或血液学血液测试的正常范围有任何临床意义的偏差
- 阳性 HIV、HBV 或 HCV 检测
- 在研究开始前 30 天内参加任何其他临床研究
- 在研究期间参加任何其他临床研究
- 对于女性：怀孕或哺乳期
- 无法提供书面知情同意的志愿者
- 由于社会、地理或心理原因无法被密切关注的志愿者
- 参加研究前一年内有影响正常社会功能的药物或酒精滥用史
- 精神病史
- 有抽搐史
- 已知对 Malarone® 或氯喹过敏
- 在研究开始后三个月内（允许吸入和局部使用皮质类固醇）和研究期间使用慢性免疫抑制药物、抗生素或其他免疫调节药物
- Malarone® 或氯喹的禁忌症，包括志愿者采取的干扰 Malarone® 或氯喹的治疗
- 任何确诊或疑似免疫抑制或免疫缺陷病症，包括无脾
- RUNMC医学微生物学或内科的同事或实习生
- 镰状细胞性贫血、镰状细胞性状、地中海贫血、地中海贫血性状或 G6PD 缺乏症的已知病史。 如果怀疑存在 G6PD 缺乏症（基于筛查期间的病史或种族背景——地中海、非洲或亚洲），我们将在纳入前评估该特定受试者的 G6PD 状态。
- 眼科检查异常
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组：75,000 PfSPZ 挑战，3 次免疫
Grp 1（10 名志愿者）每周接受标准的氯喹 (CQ) 化学预防治疗 14 周（98 天）。
在此期间，Grp 1 在第 8、36 和 64 天（免疫接种 1、2 和 3）进行 6 次 PfSPZ Challenge ID 注射（总共 75,000 PfSPZ NF54 菌株）。
在最后一剂 CQ 后 33 天，Grp 1 将被 5 只感染 Pf NF54 菌株的蚊子叮咬而感染 CHMI。
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PfSPZ Challenge 是一种无菌、纯化、冷冻保存的 PfSPZ 悬浮液，在给药当天解冻并在稀释剂中配制。
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PLACEBO_COMPARATOR：第 2 组：生理盐水 (NS)
Grp 2（5 名志愿者）每周接受标准的氯喹 (CQ) 化学预防治疗 14 周（98 天）。
此时，Grp 2 在第 8、36 和 64 天（免疫接种 1、2 和 3）接受生理盐水 ID 注射。
在最后一剂 CQ 后 33 天，Grp 2 将被 5 只感染 Pf NF54 菌株的蚊子叮咬而感染 CHMI。
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生理盐水
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实验性的：Grp 3：75,000 PfSPZ 挑战，3/4 免疫接种
Grp 3（10 名志愿者）每周接受标准的氯喹 (CQ) 化学预防，持续 14 周（98 天）。
在此期间，Grp 3 在第 8、36 和 64 天（免疫接种 1、2 和 3）进行 6 次 PfSPZ Challenge ID 注射（总共 75,000 个 PfSPZ NF54 菌株）。
Grp 3 的结果取决于 Grp 1 的结果。
如果 ≥75% 的 Grp 1 受到同源 Pf CHMI 的保护，Grp 3 将在最后一剂 CQ 后 75 天被感染异源 Pf NF135.C10 菌株的 5 只蚊子叮咬而感染 CHMI。
如果 <75% 的 Grp 1 受到同源 Pf CHMI 的保护，则 Grp 3 将在第 162 天接受 1 次额外免疫（免疫 4），包括在 75,000 PfSPZ 挑战的同一天进行 6 次 ID 注射。
在第 4 个免疫期，CQ 将从第 154 天开始再接种 6 周。
最后，在最后一剂 CQ 后 33 天，Grp 3 将通过 5 只感染 PfSPZ 的蚊子叮咬产生同源 Pf CHMI。
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PfSPZ Challenge 是一种无菌、纯化、冷冻保存的 PfSPZ 悬浮液，在给药当天解冻并在稀释剂中配制。
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PLACEBO_COMPARATOR：第 4 组：生理盐水 (NS)
Grp 4（5 名志愿者）每周接受标准的氯喹 (CQ) 化学预防治疗 14 周（98 天）。
此时，Grp 4 在第 8、36 和 64 天（免疫接种 1、2 和 3）接受 NS 的 ID 注射。
Grp 4 的结果取决于 Grp 1 的结果。
如果 ≥75% 的 Grp 1 受到同源 Pf CHMI 的保护，则在最后一次 CQ 给药后 75 天，Grp 4 将被 5 只感染异源 Pf NF135.C10 菌株的蚊子叮咬而感染 CHMI。
如果 <75% 的 Grp 1 受到同源 Pf CHMI 的保护，则 Grp 4 将在第 162 天接受 1 次额外免疫（免疫 4），包括 ID 注射 NS。
在第 4 个免疫期，CQ 将从第 154 天开始再接种 6 周。
最后，在最后一剂 CQ 后 33 天，Grp 4 将通过 5 只感染 PfSPZ 的蚊子叮咬产生同源 Pf CHMI。
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生理盐水
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究组中不良事件的频率和严重程度
大体时间：所有研究访问+由志愿者报告长达 53 周
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体征和症状将在所有访视时记录，并且每当试验志愿者在两次访视之间向试验医师报告体征或症状时。
将征求以下体征和症状：发烧、头痛、不适、疲劳、头晕、肌痛、关节痛、恶心、呕吐、发冷、腹泻、腹痛 (Verhage 2005)、胸痛、心悸和呼吸急促。
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所有研究访问+由志愿者报告长达 53 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过显微镜评估 Pf CHMI 后寄生虫血症的存在
大体时间：免疫接种和 Pf CHMI 后的所有就诊都将进行厚涂片检查，直至治疗完成长达 53 周
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将从 3 ml EDTA 真空采血管中取出厚涂片样本。 免疫接种和 Pf CHMI 之后的所有就诊都将进行厚涂片检查，直到治疗结束。 厚涂片将根据标准操作程序进行，该程序基于 CHMI 中厚涂片的国际统一协议（Moorthy 等人，WHO）。 简而言之，15μl 的全血将分布在标准化的 3 孔载玻片上，为所有涂片提供相同的载玻片厚度。 将载玻片干燥并用姬姆萨染色。 每张幻灯片将读取 200 个区域，这与 0.5 µl 血液相关。 如果每 200 个视野包含 2 个或更多寄生虫，则载玻片被视为阳性。 厚涂片评估将在 RUNMC 进行。 |
免疫接种和 Pf CHMI 后的所有就诊都将进行厚涂片检查，直至治疗完成长达 53 周
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通过显微镜评估 Pf CHMI 后寄生虫血症的时间
大体时间：免疫接种和 Pf CHMI 后的所有就诊都将进行厚涂片检查，直至治疗完成长达 53 周
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将从 3 ml EDTA 真空采血管中取出厚涂片样本。 免疫接种和 Pf CHMI 之后的所有就诊都将进行厚涂片检查，直至治疗结束。 厚涂片将根据标准操作程序进行，该程序基于 CHMI 中厚涂片的国际统一协议（Moorthy 等人，WHO）。 简而言之，15μl 的全血将分布在标准化的 3 孔载玻片上，为所有涂片提供相同的载玻片厚度。 将载玻片干燥并用姬姆萨染色。 每张幻灯片将读取 200 个区域，这与 0.5 µl 血液相关。 如果每 200 个视野包含 2 个或更多寄生虫，则载玻片被视为阳性。 厚涂片评估将在 RUNMC 进行。 |
免疫接种和 Pf CHMI 后的所有就诊都将进行厚涂片检查，直至治疗完成长达 53 周
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通过 qPCR 评估的寄生虫血症动力学
大体时间：在免疫接种和 Pf CHMI 之后的所有访问中收集的样本，直到治疗完成长达 53 周
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用于 qPCR 的样本将从与厚涂片样本相同的 3 ml EDTA 真空采血管中收集。 qPCR 将根据 Hermsen 等人中描述的标准程序进行。 分子，生物化学。 寄生虫醇。 2001年； 118：247-251。 简而言之，将对多拷贝 18S 核糖体 RNA 基因进行 qPCR。 所有样本均掺有鼠类白细胞，并使用鼠类白蛋白基因 PCR 来确定 DNA 分离的功效。 用于定量测量寄生虫血症的样品将在 RUNMC 制备和储存。 通过 qPCR 的测量将回顾性地进行。 |
在免疫接种和 Pf CHMI 之后的所有访问中收集的样本，直到治疗完成长达 53 周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究组的免疫反应：细胞免疫反应、抗体产生、细胞因子概况
大体时间：基线和整个研究期间长达 53 周
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总体目标是找到与免疫 RNA 谱或细胞反应水平的保护功效相关的免疫学标记或特征。 从基线到整个研究期间，将对来自疫苗接种者和感染性对照的样本进行免疫原性测定。 体液评估将包括免疫荧光抗体检测、特定 Pf 蛋白的 ELISA 和代表数千种 Pf 蛋白的蛋白质组芯片的血清学活性。 此外，抗体功能将在一系列子孢子抑制试验中进行测试。 寄生虫特异性（子集）T 细胞反应的细胞评估将通过多参数流式细胞术和 ELISPOT 测定法进行，使用由多种抗原进行的 Pf 特异性体外刺激。 |
基线和整个研究期间长达 53 周
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Robert Sauerwein, MD、Radboud University Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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