Gecontroleerde humane malaria-infectie (CHMI) na immunisatie met gecryopreserveerde plasmodium falciparum sporozoieten onder profylaxe van chloroquine
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De studie is een single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie. Vrijwilligers, onderzoekers en laboratoriumpersoneel worden geblindeerd.
Maximaal 30 vrijwilligers worden willekeurig verdeeld over vier groepen. Alle vrijwilligers krijgen standaard wekelijkse chloroquine-chemoprofylaxe gedurende een periode van 14 weken (98 dagen). Gedurende deze periode zullen groepen 1 en 3 zes ID-injecties van PfSPZ Challenge krijgen, met in totaal 75.000 PfSPZ van de Pf NF54-stam, op dag 8, 36 en 64 (immunisaties 1, 2 en 3). De controlegroepen 2 en 4 krijgen op dezelfde dagen ID-injecties met normale zoutoplossing (NS).
Drieëndertig dagen na de laatste dosis chloroquine zullen vrijwilligers in groep 1 en 2 een gecontroleerde menselijke malaria-infectie (CHMI) hebben door de beten van vijf muggen die zijn geïnfecteerd met PfSPZ van de Pf NF54-stam. Als ≥75% van de vrijwilligers in groep 1 beschermd is tegen deze homologe Pf CHMI, zullen vrijwilligers in groep 3 en 4 CHMI krijgen door de beten van vijf muggen die geïnfecteerd zijn met de heterologe Pf NF135.C10-stam 75 dagen na de laatste dosis chloroquine.
Als <75% van de vrijwilligers in groep 1 beschermd is tegen het homologe Pf CHMI, krijgen vrijwilligers in groep 3 en 4 een aanvullende immunisatie (immunisatie 4), die zal bestaan uit zes ID-injecties op dezelfde dag van 75.000 PfSPZ Challenge en NS respectievelijk op dag 162. In deze vierde immunisatieperiode zal vanaf dag 154 nog eens 6 weken chloroquine worden toegediend. Uiteindelijk, 33 dagen na de laatste dosis chloroquine, zullen vrijwilligers in groep 3 en 4 homoloog Pf CHMI hebben door de beten van vijf met PfSPZ geïnfecteerde muggen.
Na CHMI zullen alle vrijwilligers worden behandeld met een curatief regime van Malarone® (elke tablet bevat 250 mg atovaquon en 100 mg proguanil), hetzij op het moment van detectie van parasieten in het bloedstadium, hetzij 21 dagen na blootstelling aan met PfSPZ geïnfecteerde muggen. Vrijwilligers worden na de behandeling minimaal twee keer gecontroleerd op parasieten door middel van een dik uitstrijkje.
Als een van de vrijwilligers op dag -1 niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek, zal een plaatsvervangende vrijwilliger die de screening heeft doorstaan hem of haar vervangen. Hiervoor zullen 3 extra vrijwilligers worden gescreend op mogelijke versterking.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Nijmegen, Nederland, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gezonde vrijwilligers (mannen of vrouwen) van ≥ 18 en ≤ 35 jaar
- Goede gezondheid op basis van anamnese en klinisch onderzoek (lichamelijk onderzoek en laboratoriumscreening)
- Negatieve zwangerschapstest
- Gebruik van adequate anticonceptie voor vrouwen
- Ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming, waarmee blijk wordt gegeven van begrip van de betekenis en procedures van het onderzoek
- Akkoord om de huisarts te informeren en een verzoek te ondertekenen om medische informatie over contra-indicaties voor deelname aan het onderzoek vrij te geven
- Bereidheid om toediening van PfSPZ Challenge door naald en spuit te ondergaan en bereidheid om challenge door muggenbeten te ondergaan
- Voor vrijwilligers die niet in Nijmegen wonen: overeenkomst om in een hotelkamer dicht bij het onderzoekscentrum te verblijven of in Nijmegen te wonen met een derde partij die contact kan opnemen met de clinici in geval van bewustzijnsverandering tijdens een deel van het onderzoek (dag 5 na challenge tot behandeling is afgelopen)
- Gedurende de gehele studieperiode (24/7) bereikbaar via mobiele telefoon
- Voor vrijwilligers die in Nijmegen wonen: die samenwonen met een derde partij die contact kan opnemen met de clinici in geval van bewustzijnsverandering of overeenstemming om gedurende een deel van het onderzoek in een hotelkamer dicht bij het onderzoekscentrum te verblijven (dag 5 na provocatie totdat de behandeling is beëindigd )
- Beschikbaar om alle studiebezoeken bij te wonen
- Akkoord om gedurende de gehele studieperiode af te zien van bloeddonatie aan Sanquin of voor andere doeleinden
- Bereidheid om hiv-, hepatitis B- en hepatitis C-testen te ondergaan
- Negatieve screeningtest voor urinetoxicologie bij screeningbezoek en de dag voor provocatie
- Bereidheid om een profylactisch regime van chloroquine en een curatief regime van Malarone® te nemen
- Bereidheid om oogheelkundig onderzoek te ondergaan nadat aan alle andere inclusiecriteria is voldaan
Uitsluitingscriteria:
- Geschiedenis van malaria
- Plannen om tijdens de studieperiode naar malaria-endemische gebieden te reizen
- Plannen om tijdens de uitdagingsperiode buiten Nederland te reizen
- Eerdere deelname aan een onderzoek naar een malariavaccin en/of positieve serologie voor Pf
- Symptomen, fysieke tekenen en laboratoriumwaarden die wijzen op systemische aandoeningen, waaronder nier-, lever-, cardiovasculaire, long-, huid-, immunodeficiëntie, psychiatrische en andere aandoeningen die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren of de gezondheid van de vrijwilligers in gevaar kunnen brengen
- Geschiedenis van diabetes mellitus of kanker (behalve basaalcelcarcinoom van de huid)
- Geschiedenis van aritmieën of verlengd QT-interval
- Positieve familiegeschiedenis van 1e en/of 2e graads familieleden die cardiale gebeurtenissen doormaakten toen ze < 50 jaar oud waren
- Een geschat tienjarig risico op dodelijke hart- en vaatziekten van ≥5%, zoals geschat door het Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)-systeem
- Klinisch significante afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG) bij screening
- Body Mass Index (BMI) onder de 18 of boven de 30 kg/m2
- Elke klinisch significante afwijking van het normale bereik in biochemische of hematologische bloedtesten
- Positieve HIV-, HBV- of HCV-testen
- Deelname aan enig ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek
- Inschrijving in een andere klinische studie tijdens de studieperiode
- Voor vrouwen: zwangerschap of borstvoeding
- Vrijwilligers kunnen geen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven
- Vrijwilligers die om sociale, geografische of psychologische redenen niet van nabij gevolgd kunnen worden
- Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik dat het normale sociale functioneren verstoort gedurende een periode van een jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
- Een geschiedenis van psychiatrische ziekte
- Een geschiedenis van convulsies
- Bekende overgevoeligheid voor Malarone® of chloroquine
- Het gebruik van chronische immunosuppressiva, antibiotica of andere immuunmodificerende geneesmiddelen binnen drie maanden na aanvang van het onderzoek (inhalatiecorticosteroïden en topische corticosteroïden zijn toegestaan) en tijdens de onderzoeksperiode
- Contra-indicaties voor Malarone® of chloroquine inclusief behandeling door de vrijwilliger die Malarone® of chloroquine verstoort
- Elke bevestigde of vermoede immunosuppressieve of immunodeficiënte aandoening, inclusief asplenie
- Medewerkers of stagiaires van de afdelingen Medische Microbiologie of Interne Geneeskunde van het RUNMC
- Bekende voorgeschiedenis van sikkelcelanemie, sikkelcelkenmerk, thalassemie, thalassemiekenmerk of G6PD-deficiëntie. Als er een vermoeden is van G6PD-deficiëntie (op basis van medische voorgeschiedenis tijdens screening of etnische achtergrond - mediterraan, Afrikaans of Aziatisch), zullen we de G6PD-status van dat specifieke onderwerp beoordelen voordat we worden opgenomen.
- Afwijkingen bij oogheelkundig onderzoek
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: PREVENTIE
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Grp 1: 75.000 PfSPZ Challenge, 3 immunisaties
Grp 1 (10 vrijwilligers) krijgen standaard wekelijkse chloroquine (CQ) chemoprofylaxe gedurende 14 weken (98 dagen).
Gedurende deze tijd krijgt groep 1 6 ID-injecties met PfSPZ Challenge (totaal 75.000 PfSPZ NF54-stam), op dag 8, 36 en 64 (immunisaties 1, 2 en 3).
33 dagen na de laatste dosis CQ zal Grp 1 CHMI hebben door beten van 5 muggen die zijn geïnfecteerd met de Pf NF54-stam.
|
PfSPZ Challenge is een suspensie van aseptische, gezuiverde, gecryopreserveerde PfSPZ die op de dag van toediening wordt ontdooid en in verdunningsmiddel wordt geformuleerd.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Grp 2: Normale zoutoplossing (NS)
Grp 2 (5 vrijwilligers) krijgen standaard wekelijkse chloroquine (CQ) chemoprofylaxe gedurende 14 weken (98 dagen).
Gedurende deze tijd krijgt Grp 2 ID-injecties met normale zoutoplossing, op dag 8, 36 en 64 (immunisaties 1, 2 en 3).
33 dagen na de laatste dosis CQ zal Grp 2 CHMI hebben door beten van 5 muggen die zijn geïnfecteerd met de Pf NF54-stam.
|
Normale zoutoplossing
|
|
EXPERIMENTEEL: Grp 3: 75.000 PfSPZ Challenge, 3/4 immunisaties
Grp 3 (10 vrijwilligers) krijgen standaard wekelijkse chloroquine (CQ) chemoprofylaxe gedurende 14 weken (98 dagen).
Gedurende deze tijd krijgt Grp 3 6 ID-injecties van PfSPZ Challenge (totaal 75.000 PfSPZ NF54-stam), op dagen 8, 36 & 64 (immunisaties 1, 2 & 3).
De uitkomst van Grp 3 is afhankelijk van de resultaten van Grp 1.
Als ≥75% van Grp 1 beschermd is tegen homologe Pf CHMI, zal Grp 3 CHMI hebben door beten van 5 muggen die zijn geïnfecteerd met heterologe Pf NF135.C10-stam 75 dagen na de laatste dosis CQ.
Als <75% van Grp 1 beschermd is tegen homologe Pf CHMI, krijgt Grp 3 1 extra immunisatie (immunisatie 4), bestaande uit 6 ID-injecties op dezelfde dag van 75.000 PfSPZ Challenge, op dag 162.
In deze 4e immunisatieperiode zal CQ nog eens 6 weken worden toegediend vanaf dag 154.
Eindelijk, 33 dagen na de laatste dosis CQ, zal Grp 3 homologe Pf CHMI hebben door beten van 5 met PfSPZ geïnfecteerde muggen.
|
PfSPZ Challenge is een suspensie van aseptische, gezuiverde, gecryopreserveerde PfSPZ die op de dag van toediening wordt ontdooid en in verdunningsmiddel wordt geformuleerd.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Grp 4: Normale zoutoplossing (NS)
Grp 4 (5 vrijwilligers) krijgen standaard wekelijkse chloroquine (CQ) chemoprofylaxe gedurende 14 weken (98 dagen).
Gedurende deze tijd krijgt Grp 4 ID-injecties van NS, op dag 8, 36 & 64 (immunisaties 1, 2 & 3).
De uitkomst van Grp 4 is afhankelijk van de resultaten van Grp 1.
Als ≥75% van Grp 1 beschermd is tegen homologe Pf CHMI, zal Grp 4 CHMI hebben door beten van 5 muggen die zijn geïnfecteerd met heterologe Pf NF135.C10-stam 75 dagen na de laatste dosis CQ.
Als <75% van Grp 1 beschermd is tegen homologe Pf CHMI, krijgt Grp 4 1 extra immunisatie (immunisatie 4), bestaande uit ID-injecties NS, op dag 162.
In deze 4e immunisatieperiode zal CQ nog eens 6 weken worden toegediend vanaf dag 154.
Eindelijk, 33 dagen na de laatste dosis CQ, zal Grp 4 homologe Pf CHMI hebben door beten van 5 met PfSPZ geïnfecteerde muggen.
|
Normale zoutoplossing
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Frequentie en omvang van bijwerkingen in studiegroepen
Tijdsspanne: Alle studiebezoeken+zoals gerapporteerd door vrijwilliger tot 53 weken
|
Tekenen en symptomen worden geregistreerd bij alle bezoeken en telkens wanneer een proefvrijwilliger tussen de bezoeken door tekenen of symptomen meldt aan de onderzoeksarts.
De volgende tekenen en symptomen zullen worden gevraagd: Koorts, Hoofdpijn, Malaise, Vermoeidheid, Duizeligheid, Myalgie, Artralgie, Misselijkheid, Braken, Koude rillingen, Diarree, Buikpijn (Verhage 2005), Pijn op de borst, Hartkloppingen en Kortademigheid.
|
Alle studiebezoeken+zoals gerapporteerd door vrijwilliger tot 53 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aanwezigheid van parasitemie na Pf CHMI zoals beoordeeld door microscopie
Tijdsspanne: Dikke uitstrijkjes zullen worden gemaakt bij alle bezoeken na immunisaties en Pf CHMI tot de behandeling is voltooid tot 53 weken
|
Er worden dikke uitstrijkjes genomen uit een EDTA-vacutainerbuis van 3 ml. Dikke uitstrijkjes zullen worden gemaakt bij alle bezoeken na immunisaties en Pf CHMI totdat de behandeling is voltooid. Dikke uitstrijkjes worden uitgevoerd volgens een standaardwerkwijze, die is gebaseerd op een internationaal geharmoniseerd protocol voor dikke uitstrijkjes in CHMI's (Moorthy et al., WHO). Kortom, 15 μl volbloed wordt verdeeld over gestandaardiseerde objectglaasjes met 3 putjes, zodat alle uitstrijkjes van gelijke dikte zijn. Objectglaasjes worden gedroogd en gekleurd met Giemsa. Per glaasje worden 200 velden gelezen, wat overeenkomt met 0,5 µl bloed. Objectglaasjes worden als positief beschouwd als ze 2 of meer parasieten per 200 velden bevatten. Evaluatie van dikke uitstrijkjes vindt plaats op het RUNMC. |
Dikke uitstrijkjes zullen worden gemaakt bij alle bezoeken na immunisaties en Pf CHMI tot de behandeling is voltooid tot 53 weken
|
|
Tijd tot parasitemie na Pf CHMI zoals beoordeeld door microscopie
Tijdsspanne: Dikke uitstrijkjes zullen worden gemaakt bij alle bezoeken na immunisaties en Pf CHMI tot de behandeling is voltooid tot 53 weken
|
Er worden dikke uitstrijkjes genomen uit een EDTA-vacutainerbuis van 3 ml. Dikke uitstrijkjes zullen worden gemaakt bij alle bezoeken na immunisaties en Pf CHMI totdat de behandeling is voltooid. Dikke uitstrijkjes worden uitgevoerd volgens een standaardwerkwijze, die is gebaseerd op een internationaal geharmoniseerd protocol voor dikke uitstrijkjes in CHMI's (Moorthy et al., WHO). Kortom, 15 μl volbloed wordt verdeeld over gestandaardiseerde objectglaasjes met 3 putjes, zodat alle uitstrijkjes van gelijke dikte zijn. Objectglaasjes worden gedroogd en gekleurd met Giemsa. Per glaasje worden 200 velden gelezen, wat overeenkomt met 0,5 µl bloed. Objectglaasjes worden als positief beschouwd als ze 2 of meer parasieten per 200 velden bevatten. Evaluatie van dikke uitstrijkjes vindt plaats op het RUNMC. |
Dikke uitstrijkjes zullen worden gemaakt bij alle bezoeken na immunisaties en Pf CHMI tot de behandeling is voltooid tot 53 weken
|
|
Kinetiek van parasitemie zoals beoordeeld door qPCR
Tijdsspanne: Monsters verzameld bij alle bezoeken na immunisaties en Pf CHMI tot de behandeling is voltooid tot 53 weken
|
Monsters voor qPCR worden verzameld uit dezelfde 3 ml EDTA vacutainerbuisjes als het dikke uitstrijkje. qPCR zal worden uitgevoerd volgens de standaardprocedure beschreven in Hermsen et al. Mol, Biochem. parasitol. 2001; 118: 247-251. Kortom, qPCR zal worden uitgevoerd op het multicopy 18S ribosomale RNA-gen. Alle monsters worden verrijkt met murine witte bloedcellen en een muriene albuminegen PCR wordt gebruikt om de doeltreffendheid van DNA-isolatie te bepalen. Monsters voor kwantitatieve meting van parasitemie zullen worden voorbereid en opgeslagen bij RUNMC. Meting door middel van qPCR vindt achteraf plaats. |
Monsters verzameld bij alle bezoeken na immunisaties en Pf CHMI tot de behandeling is voltooid tot 53 weken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Immuunresponsen in studiegroepen: cellulaire immuunresponsen, antilichaamproductie, cytokineprofiel
Tijdsspanne: Baseline en gedurende de hele studieperiode tot 53 weken
|
Het algemene doel is om immunologische markers of handtekeningen te vinden die associëren met beschermende werkzaamheid op immuun-RNA-profiel of celresponsniveau. Immunogeniciteitstesten zullen worden uitgevoerd op monsters van zowel gevaccineerden als besmettelijkheidscontroles vanaf de basislijn en gedurende de hele studieperiode. Humorale beoordeling omvat antilichaamtesten door immunofluorescentie, ELISA's voor specifieke Pf-eiwitten en serologische activiteit met een proteoomchip die duizenden Pf-eiwitten vertegenwoordigt. Daarnaast zal de antilichaamfunctionaliteit worden getest in een reeks sporozoietremmingstesten. Cellulaire bepaling van parasiet-specifieke (subset) T-celresponsen zal uitgevoerd worden door middel van multi-parameter flowcytometrie en ELISPOT assays) gebruikmakend van Pf-specifieke in vitro stimulatie door een aantal antigenen. |
Baseline en gedurende de hele studieperiode tot 53 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Robert Sauerwein, MD, Radboud University Medical Center
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- TIP5
- 2012-000322-21 (EUDRACT_NUMBER)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .